Связь с руководителем программы
клинических испытаний

Прежде, чем позвонить, внимательно
прочитайте все статьи. Старайтесь звонить
в рабочее время, учитывая часовой пояс
г. Новосибирска.

Тел.: 8-913-908-27-82
8-913-912-89-07

Это старый фильм (2000 г.). Не все наши
надежды оправдались. Но появившееся
за эти 17 лет новое продолжает вселять в
нас надежду. Эти факты честно изложены
в клинических статьях. Этот фильм имеет
сугубо историческое значение.

Шизофрения (болезнь Блейлера) между двумя юбилеями

А.И. Воронов

НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

В 2010 году исполняется сто пятьдесят лет с тех пор, как два великих француза, Жан Этьенн Доминик Эскироль (Esquirol) и Бенедикт Огюстен Морель (Morel В.А.) впервые описали симптомы деменции, называемой теперь шизофренией. В своем «Трактате о психических заболеваниях» в 1860 г. Морель вводит в употребление термин «раннее слабоумие» (фр. demence рraсосе). В 1899 году, с немецкой тщательностью, клинику dementia praecox, описал Эмиль Крепелин, а термин шизофрения в 1908 году предложил швейцарский психиатр Эйген Блейлер (читать Ойген Блёйлер нем. Eugen Bleuler). Через некоторое время он стал идейным вдохновителем уничтожения уникального генофонда Германии. Принудительной стерилизации подвергались и немцы с диагнозом «шизофрения», который им выставлял Блейлер. В течение первого, 1933 года стерилизовано свыше 56 тысяч, а к 1939 году - около 350 тысяч немецких граждан [1]. Затем был сделан следующий шаг - от стерилизации к массовым убийствам, в том числе и на оккупированных территориях. Для них была разработана программа умервщления Т-4, по которой к концу войны было уничтожено, по данным нюрнбергского процесса, 275 тысяч человек.

В наше время шизофрения - психиатрический диагноз, обозначающий отклонения в восприятии или отражении реальности. Современные психиатры под этим термином понимают специфическую дезорганизацию мышления, потерю гармонии личности с неизбежной трансформацией в особого рода дефект. Замечательно образное определение Эскироля, вот уже полтора века сохраняющее свою актуальность: «Человек в состоянии деменции лишен благ, которыми он наслаждался ранее, это богатый ставший бедным. Идиот же всегда был в несчастье и нищете. Состояние идиота никогда не меняется, состояние человека в деменции может измениться».

Второй юбилей наступит меньше чем через год. В 2011 году исполнится ровно сто лет с тех пор, как Эйген Блейлер опубликовал свой труд о "группе шизофренных психозов" [2, 3]. Он выделил четыре основных диагностических критерия (четыре "А"): нарушение ассоциаций, аффектов, аутизм и амбивалентность. Эти критерии частично перекрывают шесть признаков нарастающего дефекта - алогичность, апатию, тупость аффекта, агедонию, асоциальность, абулию (шесть "А"). Прошло без малого сто лет, но термины; пара-ноидная шизофрения, гебефрения, кататония, и простая шизофрения не только утвердились, но и легли в основу современной классификации. Э. Блейлер полагал, что «тече-ние болезни малопредсказуемо и часто затруднительно прогнозировать, каким будет исходное состояние». Это наблюдение актуально и по сей день.

Последние сто лет многие психиатры, в том числе и отечественные: Э. Странский (1909), П.А. Останков (1913), Е.К. Краснушкин (1920), В.П. Осипов (1931), П.Е. Снесарев (1934) [4, 5], помимо прочего, отмечали, что при шизофрении наблюдаются специфические, свойственные только ей, нарушения психики, не встречающиеся при других психических заболеваниях (нарастающее ослабление чувств, эмо-циональная тупость, специфические расстройства мышления; шперрунг, аутизм, амбивалентность, дереализация, деперсонализация). Синдромы Кандинского-Клерамбо, парафренный, паранойяльный, вовсе не выдумка "старых" психиатров. Особенности характера пациента практически не меняют структуру развивающегося психоза, происходит нивелировка индивидуальных личностных характеристик (больные становятся похожими друг на друга). Таким обра-зом, сентенция на тему, что "каждый сходит с ума по-своему" не находит клинического подтверждения.

В русской психиатрии советского периода заметный след оставил А.В. Снежневский [6] и если бы не политическое использование его расширительного толкования шизофрении, то созданная им классификация и знаменитый двухтомник под его редакцией можно было бы сравнить с трудом Крепелина. Будучи молодым психиатром, я возра-жал против диагноза «вялотекущей шизофрении» на том основании, что слишком многие попадали под эти критерии. Теперь пришло понимание, что такие варианты тече-ния вполне возможны. Например, среди родственников посещающих пациентов в клинике, мне пришлось наблюдать широкий спектр шизоидных проявлений, от чрезвычайно оригинальных суждений, до признаков легкой степени дефекта, не достигающих явных клинических симптомов. Другими словами, некоторые отдельные признаки шизофрении в разной степени проявляются у многих членов семьи, переход в яркие клинические формы происходит только у отдельных ее представителей.

 

Надобно заметить, что ход мысли больного шизофренией, а так же его генетических родственников, отличается нестандартностью, а порой и оригинальностью. Неоднократно высказывались идеи о том, что шизофрения это не болезнь, а способ восприятия реальности с другой, не понятной нам точки зрения. Природа таким образом "ищет" новые пути развития, "создавая" парадоксальные ходы. Отчасти это справедливо. Традиционно мыслящий человек не способен изобрести колесо. Когда Колумб попал на американский континент, местные жители не знали ни плуга, ни колеса. А ведь человечество «выкатилось» из природы во многом благодаря изобретенному колесу. Это не значит, что большинство шизофреников гении. За оригинальность мышления в обществе всегда приходилось платить высокую цену. Поэтому судьба большинства людей с этой патологией трагична. Первоначально оригинальные идеи часто превращались в бредовые, тонули в пучине нарастающего дефекта, энергетической несостоя-тельности. И все же, мне всегда хотелось как-то иначе помочь профессору Нэшу из фильма «Игры разума».

Шизофрения наиболее «дорогостоящее» психическое заболевание. В развитых странах на нее идет около 2% всех затрат на здравоохранение. По прогнозам ВОЗ, к 2020 году шизофрения может занять пятое место среди всех болезней, связанных с потерей трудоспособности. Множество исследователей пытаются объяснить ее природу, а главное найти способ лечения. Однако, несмотря на при-стальное внимание ученых, успехи в этой области до сих пор весьма скромны, хотя нам знакомы сотни добросове-стных клинических и лабораторных изысканий, множество классификаций, как авторских, так и международных (включая DSM-IV и МКБ-10 десятого пересмотра). Известно не меньше десятка серьезных теоретических обоснований ее патогенеза. Наиболее разработанная дофаминовая гипотеза шизофрении основана на том случайном открытии, что препараты (нейролептики), подавляющие дофаминергическую передачу, устраняют острую психо-тическую симптоматику, купируют галлюцинации, трево-гу, возбуждение (практически не влияя на бред и аутизм). Однако и по сей день доказательства усиленной дофаминергической передачи при шизофрении остаются косвенными. Обнаружение трех видов дофаминовых рецепторов Dl, D2 и D3 и предсказание еще двух D4, D5 - целостной картины патогенеза не создают. Другие медиаторы; серотонин, ГАМК, ацетилхолин, глутамат - неизбежно, вносят свой вклад в патогенез шизофрении. Вместе с тем нарушение обмена медиаторов только часть иного, более объемного процесса. К сожалению, и другие теории, пытающие-ся объяснить патогенез шизофрении, либо не состоятельны, либо освещают только часть проблемы, не представляя, как выглядит целое. Как нельзя лучше это иллюстрирует старая притча о слепых мудрецах, исследующих слона. Тот, который обнимает ногу, утверждает, что это колонна. Ощупывающий хобот утверждает, что это змея, а тот, кто держит в руке хвост - абсолютно уверен, что это веревка. Сейчас хорошо понятно, что ни психоанализ 3. Фрейда, ни учение И.П. Павлова, ни концепция П.К. Ано-хина - никак не продвигают нас в понимании механизма этого заболевания.

Количество публикаций, прямо касающихся различных аспектов исследований шизофрении, огромно. Многие из них весьма спорны. Поэтому для начала перечислим то, что всем хорошо известно и споров, у большинства психи-атров, не вызывает:

1. Посмертная паталогоанатомическая картина пациентов с подтвержденным диагнозом шизофрении, как правило, свидетельствует об уже отзвучавшем деструктивном процессе. Типичным является ареактивность глии, липоидный склероз, сморщивание, атрофия и мелкоочаговые выпадения нервных клеток (не связанные с сосудами). Обнаружено медленно прогрессирующее снижение объема полушарий головного мозга. При гипертоксических фор мах поражаются нервные клетки подкорковых узлов гипоталамуса и ствола мозга. По сумме этих наблюдений можно предположить, что одна из причин шизофрении - поражение кортикостриатоталамических контуров, что приводит к нарушению сенсорной фильтрации и концентрации внимания. Патологический процесс в целом может быть обозначен как дистрофический.

2. Гистологически обнаруживаются острое набухание, ареактивность глии, простое нисслевское исчезновение. Выявлены нарушения цитоархитектоники мозга: изменя-ется размер, ориентация и плотность нейронов гиппокампа ипрефронтальной области, снижается плотность нейронов во II слое и увеличение плотности пирамидных клеток в V слое коры. Процесс захватывает не только нейроны. Изме-нения невроглии состоят в гипоплазии и значительном снижении реактивности мезоглии. Наиболее острые изме-нения нейронов и глии наблюдаются при гипертоксиче-ской шизофрении, когда гистологическая картина мозго-вых изменений может определяться набуханием тел и ос-татков клеток, их вакуолизацией, ишемией, периваскуляр-ными кровоизлияниями, плазморрагииями, отеками. Гис-тология шизофрении в целом характеризуется как дистрофическая энцефалопатия.

3. Метод компьютерной томографии при жизни фик-сирует увеличение латерального и третьего желудочков (до 50% больных) и атрофию коры (до 30%). Точные кон-тролируемые эксперименты обнаружили также атрофию червя мозжечка, снижение плотности радиоизотопов в мозговой паренхиме и инверсию нормальной асимметрии мозга. Эти результаты являются объективным подтвер-ждением гибели нейронов. В некоторых работах имеются данные о корреляциях между изменениями, обнаружен-ными с помощью компьютерной томографии и степенью дефекта.

4. Сравнение изменений показателей иммунитета и глио-нейрональных взаимоотношений у больных органи-ческой патологией головного мозга с психическими нару-шениями и у больных параноидной шизофренией, простой шизофренией и шизоаффективным расстройством показы-вает, что все различия относятся только к колебаниям реактивности иммунной системы. Это даёт основания предположить, что при рассматриваемых эндогенных рас-стройствах в развитии патологического процесса значи-тельную роль играет органическая основа [7].

Вывод первый - посмертные и прижизненные ис-следования пациентов с установленным диагнозом шизоф-рения обнаруживают органические изменения специфиче-ских зон мозга.

5. Широко известно, что вероятность заболевания среди родственников больных шизофренией выше, чем среди остального населения. Если болен один из родите-лей, вероятность заболевания детей составляет 10,3%, если оба родителя страдают шизофренией, вероятность возрас-тает до 61%. Если однояйцевый близнец заболел, то веро-ятность заболевания второго 77%,причем сходство между клинической картиной болезни у первого и второго может быть выражено слабо. Это обстоятельство заслуживает особого внимания в свете предлагаемого нами объяснения механизма заболевания.

6. Генетически, шизофрения, по данным четырех независимых групп исследователей, на материале 430 семей из разных стран, связана с протяженной областью короткого плеча 6-й хромосомы. Несколько других групп сообщали о локусе предрасположенности к шизофрении на 22-й хромосоме. Имеются единичные сообщения о свя-зи шизофрении с локусами на 5-й, 11-й и некоторых дру-гих хромосомах. Заболевание возникает при сочетании нескольких неблагоприятных генетических факторов. В семьях больных шизофренией наблюдается значительное число шизоидных личностных аномалий, не достигающих степени психоза, что указывает на важную роль конститу-ционально-генетического фактора.

Вывод второй - предрасположенность к шизофре-нии генетически запрограммирована, но не одной хромосо-мой, а сочетанием измененных участков сразу нескольких хромосом. При этом генетическая программа не обязательно приводит к клинической симптоматике. Более того, одина-ковая генетическая программа у однояйцевых близнецов может дать совершенно разный набор клинических синдро-мов. Это можно сравнить с причудливыми картинами, скла-дывающимися в калейдоскопе, если чуть повернуть трубку. Те же осколки (читай симптомы) складываются в совершен-но иную клиническую картину. Жаль только, что цветные стеклышки (читай эмоции) постепенно выпадают и каждый следующий рисунок, вследствие нарастающего дефекта, становится все более серым и однообразным.

Третий вывод обоснован очень разными исследова-ниями, часть из которых многими будет воспринята как весьма спорная. Поэтому вначале следует привести дан-ные, которые споров почти не вызывают.

7. Бурное развитие иммунологии последние 15 лет по-зволило исследователям сделать ряд выводов. Во-первых, оказалось, что образцы биологического материала лиц с психозом и их родственников обладали целым рядом харак-теристик, не присущих ни здоровым людям, ни больным с другими психическими заболеваниями. Во-вторых, иммуно-логическими исследованиями установлено развитие при шизофрении (особенно при не благоприятных формах) ау-тоиммунного процесса с выработкой противомозговых ан-тител, достаточно свободно преодолевающих гематоэнцефалическии барьер. В-третьих, наблюдаемое при шизофре-нии уменьшение количества супрессорных Т-лимфоцитов сопровождается повышением активности В-системы имму-нитета. Сходные изменения в иммунной системе выявляют-ся при развитии аутоиммунных заболеваний.

8. При шизофрении обнаружен распад корреляционных связей между интерлейкинами (IL-4; IL-6; IL-8; IFN-y) соот-ветственно возрастает индекс ИРИ, что говорит о наруше-нии регуляции клеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа, а также взаи-модействия между реакциями неспецифического (врожден-ного) и приобретенного (адаптивного) иммунитета [7]

9. Есть основания полагать, что цитокины являются передаточным звеном взаимодействия между иммунной и нервной системами, выполняющим роль эффектора им-мунной системы. Нейродегенеративные болезни могут трактоваться, как результат изменения цитокининового баланса иммунной системы [8].

10. Еще недавно считалось, что у взрослых нейроге-нез не возможен. Исследователи открыли области в перед-нем мозге человека, в которых, в течение всей жизни но-вые нервные клетки все-таки образуются. По словам Магдалены Гоц нервные клетки-предшественники могут образовывать новые нервные клетки в соседних участках коры головного мозга.

Последний вывод, как и ряд следующих, у многих может вызвать сомнения, тем более что для исследования Магдалена Гоц использовала мозг лабораторных мышей. Вместе с тем хочется обратить внимание читателя на два принципиальных обстоятельства: стволовые клетки в моз-ге присутствуют в течение всей жизни, и они могут участ-вовать в восстановлении поврежденного мозга, если прогредиентность патологического процесса предоставляет для этого время.

Сто девять лет назад в 1901 году Илья Ильич Мечни-ков продемонстрировал цитотоксический эффект сыво-ротки крови животного, иммунизированного экстрактом из ткани мозга. Позднее В.К. Хорошко, в 1912 году, пред-положил участие аутоиммунных механизмов в развитии нервных и психических болезней. В шестидесятых годах двадцатого столетия аутоиммунная гипотеза шизофрении получила известность благодаря работам Хиса и Краппа, в которых они методом иммунофлюоресценции доказали, что у больных шизофренией имеется атипичный иммуног-лобулин, антитело, реагирующее с элементами мозговой ткани. Было обнаружено, что этот иммуноглобулин может связываться с нейронами септальной области мозга, изме-няя их физиологические свойства, и вовлекаться в механиз-мы нейрогуморальной регуляции, приводя, таким образом, к изменению поведения. Существенный интерес имеют дан-ные Фессела и Хирата-Хиби, которые продемонстрировали значительное увеличение числа атипичных лимфоцитов в мазках крови больных шизофренией и их родственников по сравнению с таковым в контрольной группе здоровых. На-конец, следует упомянуть о работах, выполненных в 60-е годы исследователями, которые продемонстрировали появ-ление антимозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией и охарактеризовали изменение свойств лим-фоцитов крови при этом заболевании [9,10].

Вывод третий: в основе патогенеза шизофрении лежит деструктивный аутоиммунный процесс. Волнооб-разность процесса обусловлена попеременным преоблада-нием в каждый данный момент процессов восстановления или аутоиммунной деструкции.

Все приведенные выше доводы могли бы рассматри-ваться не более как литературный обзор, приведенный в качестве доказательства аутоиммунной гипотезы шизофре-нии. Однако, собранные доводы (даже в совокупности) ау-тоиммунную гипотезу пока окончательно не доказывают. Самым серьезным и окончательным доводом могло бы по-служить клиническое выздоровление пациентов, достигну-тое чисто иммунологическими методами без применения нейролептиков транквилизаторов и антидепрессантов.

За полтора века шизофрению, без видимого успеха, пытались лечить многими способами:водными «процеду-рами», большими дозами брома, барбитуратов и т.д. В 1935 стали применять операцию названную лоботомией. Для этой цели, одно время широко использовали нож для колки льда, который вбивали в череп через глазничную впадину. В начале 1950-х годов в США проводилось около 5000 лоботомий в год. В 1949 г. португалец Эгаш Мониш (Egas Moniz) даже стал лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие терапевтического воздействия лейкотомии при некоторых психических за-болеваниях». В СССР эту операцию запретили в 1953 г., а в США с помощью лоботомий «лечили» шизофрению вплоть до 1970 г. Электрошок, сульфазин, заражение ма-лярией, инсулиношокозая терапия - вот далеко не полный перечень средств широко применявшихся психиатрами.

Наконец в 1952 году настала эра нейролептиков, кото-рые породили очень большие надежды. Сегодня число психотропных препаратов измеряется сотнями. В 1989 году были изобретены так называемые атипичные нейро-лептики (антипсихотики). Они избирательно воздействуют на рецепторы мозга и наряду с ослаблением симптомов позволяют сохранить максимально возможный уровень познавательных и социальных функций больного. Эти препараты, в отличие от нейролептиков старого поколе-ния, имеют меньше побочных эффектов. Тем не менее, дефект наступает неотвратимо.

В 80-х годах XX столетия хорошие результаты в ле-чении шизофрении были получены с помощью гемосорб-ции. Очистка крови от токсинов иногда выводила пациен-тов из обострения и удлиняла сроки ремиссии. На моей памяти похожим действием обладала инсулино-шоковая терапия. В 1933 году Манфред Шекел (Manfred Sakel, 1900-1957) представляет Венскому Медицинскому обще-ству сообщение о том, что гипогликемические шоки име-ют благотворное влияние на психическое состояние ши-зофреников, подвергнутых такому лечению.

Однако на сегодняшний день следует признать, что лечение шизофрении до сих пор носит симптоматический характер. Нейролептики зачастую купируют приступ - но достаточно двух-трех курсов лечения в психиатрической клинике, и личность уже не восстановить. Любой прогредиентный процесс кончается дефектом. Пока успешным лечением считается контроль над симптомами. Но неоспо-римым результатом может служить только психическое здоровье. Излечение шизофрении невозможно, пока мы не поймем, почему она возникает.

Прежде чем перейти к главному, читателю предлагает-ся модель патогенеза, на основании клинического примене-ния которой впервые в мире получено несколько успешных результатов излечения шизофрении. Экспериментальное применение композиции цитокинов не только остановило аутоиммунный процесс, но и привело к стимуляции стволо-вых клеток, с последующей предположительной их мигра-цией и встраиванием в зоны органического дефекта.

Под шизофренией нами понимается органическое по-ражение ЦНС, вызванное аутоиммунной агрессией, свя-занное с особым изменением генома сразу нескольких хромосом. Органическое поражение протекает в виде мембраноклеточной деструкции в специфических облас-тях мозга. Прогредиентность и пестрота клинических про-явлений зависит от скорости, интенсивности и топики аутоиммунных деструктивных процессов. Аутоиммунная агрессия вносит дезорганизацию в физиологическое нейромедиаторное взаимодействие нейронов, проявляясь нарушением всех видов медиаторного обмена, в первую очередь, дофаминового, серотонинового, ГАМК, ацетил-холинового и др. Клинически это проявляется позитивной симптоматикой (4 «А»). Протекающая параллельно дест-рукция нейронов и глии (органическое поражение) сопро-вождается выпадением функций, иначе, негативной сим-птоматикой (6«А»). Сопровождающие органическую де-струкцию спонтанные адаптационно восстановительные процессы, связанные с миграцией из депо и встраиванием в пораженные участки стволовых клеток, а так же интел-лектуально мнестическая переработка галлюцинаторной псевдоинформации создают клиническую картину, изоби-лующую разнообразными симптомами, например, бредо-выми, порой в очень причудливых сочетаниях, и только нарастающий дефект неотвратимо нивелирует даже самые яркие клинические проявления. Подобно красочному осеннему лесу, шизофрения каждый раз создает особен-ную картину (даже у однояйцевых близнецов). Но листья постепенно облетают, лес становится серым, однообраз-ным, похожим на все другие. Такова картина шизофрени-ческого дефекта.

Вывод четвертый: Шизофрения представляет со-бой органическое поражение мозга в результате генетиче-ски обусловленной аутоиммунной деструкции нейронов и глии. Клиническая форма и прогредиентность заболева-ния зависят от локализации, мощности и скорости нарас-тания аутоиммунных деструктивных процессов.

P.S. В связи с появлением принципиально новой ме-тодики лечения, способной остановить аутоиммунный процесс на любой стадии, принципиально важным пред-ставляется возможность более ранней диагностики ши-зофрении, особенно вялотекущей и простой формы. В этих случаях чрезвычайную актуальность приобретают надеж-ные биологические маркеры заболевания. Предлагаемая методика способна быстро прекратить галлюцинации, восстановить сон и эмоциональное равновесие. Вместе с тем остановить развитие шизофренического дефекта мож-но только на той стадии, на которой начато лечение. Воз-можность обратного развития дефектной (органической) симптоматики остается под большим вопросом и требует массовых клинических испытаний.

 

Литература:

1. Модели безумия: Психологические, социальные и биологические подходы к пониманию шизофрении / Под ред. Дж. Рида, и др.. - Ставрополь: Возрождение, 2008. - С. 64.

2. Bleuler Е.: Dementia praecox ode rGruppe der Schizophrenien. 
Leipzig und Wien: F. Deuticke 1911, Erstdruck.

3. Богдашина О. Аутизм: определение и диагностика. - М.: М, 1996. - 142 с.

4. Краснушкин Е. К. Избранные труды, М., 1960. - С. 427-445.

5. Осипов В. П. Курс общего учения о душевных болезнях. Гос. изд. РСФСР., Берлин, 1923.

6. Снежневский А.В. Руководство по психиатрии, М., 1983.

7. Бутома Б.Г. Расстройства психонейроимунного статуса у больных эндогенными психическими заболеваниями: .Автореф.

Дисс.... докт. Мед. наук. - СПб, 2008.

 

8. Учакина О.Н., Учакин П.Н., Мезенцева М.В. и др. Цитокиновый баланс при болезнях Паркинсона и Вильсона-Коновалова // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 3. - С. 24-27.

9. Кузнецова Н.И., Семенов С.Ф., 1961; Вартанян ME., 1968, 
Коляскина Г.И., Кушнер С.Г., 1969, 1972; Попова Н.Н., 1969; 
Lehman-Facius К, 1937, 1939; Koizumi S. et al., 1956, 1958;

Jezkova Z, Scalickova О, 1961; Fessel W., 1962; Heath R. et al., 1962, 1970.

10. Ветлугина Т.П., 2000, 2003; ZozulyaA.A., 2007.