Связь с руководителем программы
клинических испытаний

Прежде, чем позвонить, внимательно
прочитайте все статьи. Старайтесь звонить
в рабочее время, учитывая часовой пояс
г. Новосибирска.

Тел.: 8-913-912-89-07
8-913-908-27-82

Это старый фильм (2000 г.). Не все наши
надежды оправдались. Но появившееся
за эти 17 лет новое продолжает вселять в
нас надежду. Эти факты честно изложены
в клинических статьях. Этот фильм имеет
сугубо историческое значение.

Ведущая роль астроглии в патогенезе шизофрении

А.И. Воронов, К.В. Пухкало, К.А. Савин, Е.А. Филимонова,  С. В. Ярош

Статья посвящается, русскому психиатру, патоморфологу,

клиницисту - Павлу Евгеньевичу Снесареву.

 

Мы отдаём себе отчёт в том, что современная массовая психиатрия ещё долго будет нуждаться в нейролептиках, способных эффективно и быстро контролировать симптомы шизофрении. Почти семьдесят лет прошло после внедрения в клиническую практику аминазина. Создано множество новых нейролептиков, действующих по такому же принципу, но их дальнейшее совершенствование дорого и малопродуктивно. Нейролептики контролируют возбуждение, галлюцинации, бред, но не устраняют саму причину их возникновения. На негативные симптомы они не действуют вовсе, дефект формируется неизбежно.

Полноценные, многолетние клинические ремиссии наших пациентов с диагнозом шизофрения (F20) и последние открытия в патофизиологии, сомнологии, нейроиммунологии, биохимии центральной нервной системы (ЦНС), а главное - обнаружение глимфатической системы большого мозга – позволили нам сформулировать, а в этой статье уточнить, принципиально новую и практически универсальную теорию патогенеза шизофрении. Подобно огромному пазлу, эта концепция последовательно соединила многочисленные, а в прошлом разрозненные наблюдения и отдельные факты. Своё место в ней заняли многие выводы исследователей разных стран и разных лет.

Мы признаём, что отдельных фрагментов «пазла», в этой модели не достаёт. Это стимулирует нас к продолжению исследований.

В России изучением мозга занимались серьёзно, долго и весьма успешно. За многие годы немецкие и советские учёные, в специальном институте, сделали миллионы срезов мозга. Это во многом продвинуло науку о его строении, жаль, что морфологических признаков гениальности вождей пролетариата найдено не было.

Без понимания процессов, происходящих в ЦНС, открытых только в последние годы, объяснить механизмы, лежащие в основе патогенеза шизофрении, не получится. Поэтому небольшой экскурс в современную науку о мозге необходим, просто для понимания этой статьи. Ключевые моменты, требующие более пристального внимания, по ходу статьи будут выделяться жирным шрифтом.

Казалось бы, больше всего о мозге должны знать неврологи, психиатры и нейрохирурги, но так ли это? Большинство врачей, даже специалистов, последний раз держали в своих руках человеческий мозг на втором курсе. Вынутый из формалина, желтовато серый, сравнимый по плотности с мягкой белой резиной, мозг никак не ассоциируется с глубиной ума, богатством эмоций, гениальностью или характером его бывшего владельца. Большой, почти двухкилограммовый мозг, может принадлежать идиоту, а маленький килограммовый - знаменитому писателю. Но в основе работы того и другого мозга лежат одинаковые принципы. О них и пойдёт речь.

Может быть, нейрохирурги, имеющие дело с живым пульсирующим мозгом, могут знать о нём всё? Но там другие проблемы. Мозг защищён прочными костями черепа, твёрдой и паутинной оболочками, доступ к нему весьма непрост, а повредить его очень легко. Операции многочасовые, часто рискованные. Нейрохирург не может ничего добавить в живой мозг. Он может только убрать что-то мешающее течению ликвора или крови; например, опухоль или гематому. Хирургия мозговых тканей требует постоянного вербального контакта с пациентом. Топика мозговых центров весьма индивидуальна. Нейрохирурги, оперируют мозг, как орган, стараясь не повредить то, что пока работает. Им не обязательно отвлекаться на механизмы сна или происхождения эмоций. А вот психиатр, взявшийся лечить шизофрению, иногда имеет весьма смутные представления о причинах нарушения внимания, механизмах движения ликвора по глимфатической системе, фазах сна, модуляции нейронейронных синапсов.

Итак, головной и спинной мозг полностью погружены и «плавают» в жидкости - ликворе. Просачиваясь по разветвлённой глимфатической системе, ликвор омывает каждый квадратный миллиметр ткани мозга.  Это можно сравнить с губкой, погружённой в тесный сосуд с жидкостью. Но жидкость в сосуде просто пропитывает губку и никуда не движется, а ликвор непрерывно движется, течёт, промывает мозг, во всяком случае в норме. Особенно интенсивно промывание мозга происходит в третьей и четвёртой фазе медленного сна, недостаточность которого, в разной степени регистрируется у всех пациентов, страдающих шизофренией, а не редко и у их кровных родственников [15].

Кровеносные сосуды мозга имеют особо плотную стенку, через которую в ликвор проникают только небольшие молекулы. Кровь приносит кислород, глюкозу и уносит углекислоту. Проходя сквозь мозг, кровь нигде с ним не соприкасается. Исключением являются анатомические образования – серый бугор, воронка и задняя доля гипофиза [2].

Каждый удар пульса, добавляет в боковые желудочки мозга новую порцию ликвора. Ликвор фильтруется из крови через хориоидные сплетения, создавая в желудочках мозга определённое давление. Дальше ликвор течёт по глимфатической системе - между плотно сомкнутыми ножками астроцитов, окружающих каждый кровеносный сосуд и ещё более плотной стенкой кровеносного сосуда. У всех пациентов F20, глимфатическая система (ГС) организует прокачку ликвора плохо... С увеличением срока болезни, последовательно, выходят из строя два её «насоса».  По ходу течения ликвора, образуются заторы, где ликвор скапливается (пространства Вирхова-Робина). На магнитно-резонансном томографе (МРТ на 3 тесла) в гиппокампе, стволе, лобных долях пространства Вирхова-Робина фиксируются в виде участков глиоза. Часто это россыпь мелких очагов. По мере увеличения сроков заболевания – эти очаги сливаются, образуют целые «поля» [6]. Но это ещё не все неприятности. Высокое сопротивление глимфатической системы, свойственное пациентам F20 – вызывает рост давления ликвора в желудочках. Поэтому хориоидные сплетения, находящиеся под избыточным давлением, на МРТ выглядят огрубленными, а желудочки непомерно расширяются [7].

Какие механизмы, в норме, заставляют ликвор двигаться по системе глимфатических каналов - стало понятно совсем недавно.

В исследовании ученых из Бостонского университета приняли участие 13 человек. Благодаря тому, что они смогли уснуть в шумном аппарате МРТ, ученым впервые удалось получить изображения активности ликвора в мозге во время сна. Оказалось, что она тесно связана с активностью мозговых волн и кровотоком [20]. Соавтор исследования, Лаура Льюис заявила: «До сих пор мы не знали о пульсации спинномозговой жидкости во сне. Теперь нам достаточно просто взглянуть на МРТ, чтобы оценить состояние, в котором мозг находится». Поток ликвора и медленная волновая активность способствуют вымыванию из мозга токсичных белков [13]. Этот процесс происходит только в дельта сне и выглядит следующим образом - давление крови, протекающей по сосудам, медленно падает, потом растёт. При падении давления - внутренняя трубка сосуда теряет объём и уменьшается в диаметре, а внешняя, состоящая из ножек астроцитов - диаметр сохраняет. В результате освобождается до 60% русла глимфатической системы. Этот объём быстро заполняется ликвором, выносящим из мозга все продукты метаболизма. При повышении давления в кровеносном сосуде – ликвор выжимается и ускоряет своё течение по глимфатической системе. Объективно весь процесс виден на МРТ. Механизм регуляции этих колебаний пока не понятен.

Происходит это только в глубоком дельта сне, которого при шизофрении всегда мало. Например, у пациента «О». 42 года. С 34 лет диагноз F20 (инвалид 2 гр.) (Рисунок 1).

Рисунок 1. На сомнограмме показан малый промежуток дельта-сна у Пациента «О» (42 года. С 34 лет диагноз F20, инвалид 2 гр.).

А иногда дельта-сна может не быть вовсе, как у пациентки «Л». (Рис. 2) [4, 16].

Рисунок 2. На сомнограмме показано отсутствие дельта-сна у Пациентки «Л» (52 года. С 30 лет диагноз F20, инвалид 2 гр.).

Для сравнения посмотрите на количество дельта сна у пациентки «И» (Рис. 3)

Рисунок 3. На сомнограмме показана продолжительность дельта-сна у пациентки «И» 50 лет. Постоянные жалобы на бессонницу, но без признаков шизофрении.

Второй механизм, продвигающий ликвор по глимфатической системе круглосуточно, описан нами два года назад, правда пока теоретически [6].

Ножки астроцитов исправно набухают и опадают группами (доменами), связанными между собой щелевыми кальциевыми каналами.

Начало шизофрении характеризуется аутоиммунной атакой антимозговых антител на ножки астроцитов с последующим дисбалансом Тh1/Тh2 цитокинов [9].  Результатом становится разбалансировка доменного взаимодействия астроцитов и замедление процесса продвижения ликвора по глимфатической системе, вплоть до его полной остановки. Как показали исследования, в восстановительную ночь, после лишения сна, у больных шизофренией нет тенденции к компенсации наиболее глубокого медленноволнового сна (4 стадии), что резко отличает их от других больных и здоровых испытуемых [17].

Многочисленные продукты интенсивного метаболизма уносит только ликвор, просачивающийся между стенкой сосуда и плотно сомкнутыми ножками астроцитов. Ликвор приносит всё необходимое мозгу и уносит все токсичные продукты метаболизма. Глимфатическая система мозга вполне сравнима с разветвлённой канализацией крупного города. Городская канализация работает днём и ночью. Глимфатическая система наиболее интенсивно удаляет продукты метаболизма только ночью, исключительно во время глубоких стадий дельта сна. В этом и заключается вся суть и биологическая необходимость сна.

Только у дельфинов полушария головного мозга могут спать по очереди. У человека такой механизм отсутствует.

Ночной сон здорового человека состоит из 4-6 одинаковых, сменяющих друг друга циклов, около полутора часов каждый. Цикл всегда начинается фазой медленного сна, которая сменяется фазой быстрого сна. Затем цикл повторяется. Фаза медленного сна условно делится на четыре стадии: 1.дремота, 2.лёгкий сон 3 и 4 – умеренно глубокий и глубокий сон. В 3 и 4 стадии на энцефалограмме появляются медленные высокоамплитудные дельта колебания. Поэтому всю фазу медленного сна принято называть дельта сном. Только в двух последних стадиях дельта сна усиленно пульсирует глимфатическая система, вымывая все токсины, накопившиеся за время бодрствования. У лично больных [1] и их кровных родственников эта система не справляется с выведением продуктов метаболизма, но в разной степени. При обострении психоза дельта сон страдает первым. Его либо очень мало, либо нет вовсе [3,15].

Во время медленного сна (дельта-сна), вся мозговая деятельность направлена на избавление от продуктов метаболизма. А в быстром сне, усилия ЦНС направлены на консолидацию памяти, удалении отработавших своё рецепторов, сохранение в памяти дневных впечатлений или эмоций. Этот период характеризуется яркими сновидениями и быстрым движением глаз под сомкнутыми веками. А в мозге, между нейронами передвигаются четыре типа клеток микроглии и «откусывают» отработавшие синапсы. Потом опять медленный сон производит «уборку - вымывание» всего, что «откусила» микроглия. Затем цикл повторяется. Собственно, для подготовки к восприятию утром чего-то нового, мозг приводит в порядок и избавляется от вчерашнего «старого».

Во время сна мозг максимально отгораживается от внешнего мира, даже во внутреннем ухе есть специальная мышца, которая во сне расслабляется и спящий не слышит привычные, не слишком громкие звуки. Состояние опасное, особенно в дикой природе, где повсюду враги. Недаром, римляне поставили памятник гусям, которые услышали крадущихся врагов - галлов, подняли шум и разбудили стражу. Более подробно механизмы сна и их роль в патогенезе шизофрении описаны в предыдущих статьях за 2018 год [5, 6]. В этой статье представлены только моменты необходимые для понимания патогенеза психоза F20.

Вслед за фазой медленного сна, наступает фаза быстрого сна (её называют «сном с быстрым движением глаз»). В первую половину ночи большую часть времени занимает медленный сон, а под утро быстрый сон [19].  Пробуждение, обычно, происходит из быстрого сна.

Процесс можно сравнить с генеральной уборкой в доме. Вначале все поверхности отмываются, а потом расставляются по своим местам вазочки, книги, мелкие предметы. Мозг такую «уборку» проделывает 4 - 6 раз за ночь. Под конец ночи, во сне с быстрым движением глаз, больше времени посвящает «наведению уюта», мозг «расставляет в надлежащем порядке - всё на «свои места».

Гистология мозга при шизофрении тоже обогатилась целым рядом сравнительно новых фактов. Современное представление  о работе рецепторов изменилось кардинально.

Астроциты выделяют аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), серин и другие нейромедиаторы. Плотный контакт отростков астроцитов с пресинаптическими и постсинаптическими терминалиями нейронов позволяют модулировать работу синапсов [18,11, 12].  Большинство межнейронных синапсов (до 90%), особенно в зоне гиппокампа, варолиева моста, обонятельного мозга - контролируются близлежащими астроцитами. В условиях самоотравления мозга продуктами метаболизма, астроциты вероятно повышают чувствительность рецепторов к дофамину. Нормальная, для здорового человека, концентрация дофамина, становится слишком высокой для пациентов F20. На связывании нейролептиками дофамина в Д-рецепторах базируется вся дофаминовая теория и вся терапия нейролептиками. Мы думаем, что в отношении других медиаторов (серотонина, глутамата натрия, ГАМК, и др.) тоже происходит аналогичная модуляция. Синапсы реагируют по-разному, но в результате нарушается баланс всей системы - она теряет гармонию.

Нейрон энергетически не самостоятелен. Астроциты отдают нейронам собственные рибосомы. Кроме того, восстанавливают выброшенные из нейрона, повреждённые рибосомы и возвращает их обратно [8]. Эти процессы обусловлены кальций-зависимыми механизмами. От астроцита, нейрон получает лактат молочной кислоты, восстанавливает его через цикл трикарбоновых кислот до пирувата, из которого получает основное количество энергии в виде АТФ [14].

Астроциты образуют в мозге сетевую структуру. В неё входит несколько разновидностей звёздчатых клеток. Каждый тип астроцитов выполняет в этой сети свою функцию. По мере увеличения длительности болезни прогрессивно нарушается ультраструктура астроцитов. Численная плотность и объёмная фракция митохондрий в астроцитах достоверно падает [7]. Нейроны полностью зависят от своих «кормильцев» - астроцитов. Если астроцитам нечем поделиться с нейронами, то последние остаются без митохондрий. Поэтому, чем дольше длится болезнь, тем меньше энергии у пациентов. Клинически это проявляется как аутизм: уход во внутренний мир, избегание социальных контактов, особую «обломовскую» лень.

В связи с эпидемией коронавируса, мы сделали любопытное наблюдение. Пациент «Е» 42 лет, врач - реаниматолог со стажем, психически здоровый, но имеющий отягощённую наследственность по линии дяди (F20), заразился, интубируя короновирусного пациента. Диагноз был подтверждён и первые девять дней он лечился у себя в стационаре. Сатурация стала падать на седьмой день, на восьмой пропал сон. На девятые сутки «Е» стал задыхаться и был доставлен в реанимацию инфекционной больницы, где провёл 12 дней без интубации, но под герметичной маской с повышенным давлением кислорода. Две недели, не смотря на применение нейролептиков и снотворных, «Е» практически не спал. Появились «звучащие» мысли, «по отделению прыгали полупрозрачные кенгуру, «Е» не мог ни на чём сосредоточиться, «испытывал влияние космоса» и т.д. Штатные психиатры в ковидное отделение ехать отказались. Пришлось осмотреть «Е» нам. Диагнз F20, дебют. После первой ингаляции (ККРЦ) криоконсервированого раствора цитокинов «Е» уснул сразу, проспал три часа и заявил: «Никогда не высыпался так хорошо». Из реанимации был переведён в палату, где несколько дней не давал спать соседям, не смотря на инъекции феназепама и 200 мг азалептина на ночь. Ингаляции «несертифицированного препарата ККРЦ» руководство отделения не приветствовало. После получения отрицательного анализа на ковид - перевезён к нам. Уснул после первой же ингаляции ККРЦ и проспал восемь часов. Появилась критика. Исчезли «сны наяву». В течение недели ингаляции продолжались, сон наладился и «Е» уехал на реабилитацию домой.  Нейролептики и транквилизаторы не применялись. Через три недели «Е» вышел на работу. Память и внимание не восстановились. «Забываю, как включить наркозный аппарат, на дежурстве не могу собраться с мыслями».

Вряд ли мы бы решились на публикацию этого случая, если бы не сообщение на портале medRxiv. Соответствующее исследование опубликовано МОСКВА, 15 окт — РИА Новости.

Бразильские ученые обнаружили способность SARS-CoV-2 атаковать астроциты — наиболее многочисленные клетки центральной нервной системы. По их мнению, это приводит к существенным повреждениям в коре головного мозга, вплоть до атрофии отдельных областей. Коронавирус может вызывать изменения в мозге, связанные с проявлениями шизофрении, болезни Альцгеймера и Паркинсона [21]. Полисомнографию «Е» сделать не удалось, но у других пациентов F20, которым делалось это обследование, мы наблюдали сонные веретёна и К-комплексы в период бодрствования, когда они активно галлюцинировали (запись на камеру). По данным литературы, патологическая активность системы бодрствования принципиально меняет не только фазовую структуру сна, но «сонные веретена», которые появляются днем [20]. Это наблюдение и данные, полученные другими исследователями, укрепляют нас в мысли, что псевдогаллюцинации при шизофрении тесно связаны с бессонницей и астроцитами. Вероятно, псевдогаллюцинации у F20 являются эпизодами быстрого или первых фаз медленного сна на фоне бодрствования.

Скопление продуктов метаболизма в ликворе серьёзно нарушает многочисленные функции астроцитов, поскольку все свои потребности астроциты черпают в токсичном ликворе. Астроциты первоначально сами запускают процесс, нарушающий дельта-сон. В результате сами страдают от интоксикации. Причина порождает следствие, которое многократно усиливает причину. Таких «порочных кругов» по причине «отравления» астроцитов в ЦНС появляется сразу несколько. Накладываясь друг на друга, они создают пёструю картину, причудливо сгруппированных клинических симптомов F20, каждый раз «особенную».

Самоотравление мозга в первую очередь сказывается на самых больших клетках глии – олигодендроцитах. Резко падает их количество, а оставшиеся не в состоянии обеспечить полноценную миелинизацию аксонов [7].

В токсичном ликворе практически исчезают сразу два вида микроглии из четырёх - рамифицированая и круглая глия. Та и другая действуют преимущественно в быстром сне. Их исчезновение серьёзно меняет характеристики быстрого сна [7].

Мы рассматриваем патогенез, как динамический патофизиологический процесс, в котором следующие друг за другом отказы в работе одной системы становятся причиной отказа другой, а часто сразу нескольких систем. В мозге множество связанных процессов, которые образуют сразу несколько «порочных кругов»: Например, аутоиммунная атака на ножки астроцитов – нарушает один из «насосов» дельта-сна: ликвор перестаёт эффективно промывать мозг, токсины, накапливающиеся в ликворе, неизбежно попадают в астроциты и серьёзно нарушают их многочисленные функции, каждая из которых запускает следующий порочный круг.

«Отравленные» астроциты, окружающие большинство трехчленных синапсов, модулируют сигналы этих синапсов так, что снижается чувствительность синапсов к дофамину и его обычное количество оказывается для синапса «очень высоким» (нейролептики связывают дофамин, уменьшая чрезмерную активность, но рецепторов, но не устраняют причину их повышенной чувствительности к дофамину). Такой же процесс лежит в основе других нейротрансмитерных теорий: серотонинновой, гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) и иных медиаторов.

Следующий порочный круг тоже запускается после «отравления» астроцитов продуктами метаболизма из чрезвычайно медленно протекающего ликвора – в астроцитах падает количество митохондрий и лактата молочной кислоты, и они перестают энергетически поддерживать нейроны – не делятся с ними рибосомами и лактатом молочной кислоты, не восстанавливают и не отдают нейронам выброшенные ими повреждённые рибосомы [4, 8].

Нейроны энергетически не самодостаточны, а «отравленные» астроциты не могут их поддержать ни рибосомами ни лактатом молочной кислоты. Запускается ещё один порочный круг – нейроны слабее генерируют сигналы, управляющие дельта - колебаниями кровеносного русла в медленном сне – глимфатическая система работает хуже - это еще больше усиливает самоотравление астроцитов.

В токсичном ликворе начинают гибнуть олигодендроциты, а выжившие не могут в достаточной степени обеспечить прежнюю миелиновую изоляцию аксонов. Димиелинезация аксонов запускает ещё три порочных круга.

Лишённые миелина аксоны начинают соприкасаться друг с другом. Возникает, так называемый, «симптом потёртых проводов». На первоначальном этапе, когда энергетические возможности нейронов ещё достаточны, это рождает нетривиальные мысли, «гениальные» решения. Когда энергетический потенциал нейронов снижается значительно – это ведёт к философической интоксикации, бесплодному мудрствованию, формированию бредовых идей. На нашей памяти в приёмный покой привезли пациента после домашнего пожара. Он пытался «известным только ему образом» соединить проводами два работающих чёрно-белых телевизора для того, «чтобы телевизоры размножались». Тогда «не надо строить заводы для их производства». Пациент починил телевизор в отделении и через месяц был выписан. Через полгода этот пациент, работавший в телеателье мастером, соединил на работе несколько телевизоров. Получилось короткое замыкание, а «телевизоры не размножались». Пролежал в больнице три месяца, перечинил все сломанные телевизоры и выписан с улучшением. Кроме этой идеи, другой психопродуктивной симптоматики не обнаруживал. Охотно общался с окружающими, на своих идеях не настаивал, говорил, что «ошибся, был не прав»… Третий раз был доставлен в отделение через два года с ожогами, после крупного пожара на пункте приёма чёрно-белых телевизоров... Цветные экраны тогда только появились… Ему удалось «соединить» более десятка телевизоров, а «они» всё равно не размножались».

Нейронный импульс, быстро бегущий по перехватам Ранвье, после истончения миелиновой оболочки теряет былую скорость. Клинически это выражается в застревании, «остановке мысли», краже мыслей, потере способности следить за мыслью собеседника. Возникают сложности с ориентацией в социальном пространстве.

Самое первое, что происходит вследствие потери аксонами миелиновой оболочки - рассеивание импульса. Клинически это проявляется расстройством внимания, трудностью концентрации, невозможностью сосредоточится. Инструментально это явление регистрируется снижением показателей преимпульсного ингибирования (РРI) вплоть до отрицательных значений. Этот простой тест обнаруживает снижение внимания и у кровных родственников пациентов F20. Именно на основании низких показателей РРI отбирают добровольцев и лабораторных мышей для изучения шизофрении.

Клинические симптомы шизофрении столь разнообразны, а теории патогенеза столь многочисленны, что до сих пор трудно договориться даже о том – F20 - это одна нозологическая единица или это группа заболеваний. Мы берём на себя смелость предложить модель патогенеза, способную объединить, логически выстроить и связать большинство существующих аутоиммунных, нейромедиаторных, инфекционных, генетических и иных гипотез. Всё, что перечислено в МКБ 10 под рубрикой F20, на наш взгляд, имеет единый патогенез, не смотря на самые разнообразные клинические проявления. В основе патогенеза лежит генетическая уязвимость астроглии. Гены мы изменить не можем и уберечь пациента от возможного следующего приступа тоже не можем. Но! ... пытаясь с помощью цитокинов, вернуть имунный баланс к норме, мы добиваемся клинического успеха довольно часто. А почему? В разное время мы отвечали на этот вопрос по - разному. Десять лет назад мы думали, что цитокинами мы стимулируем стволовые клетки в обонятельной области. Стволовые клетки превращаются в новые нейроны, а те, в свою очередь, занимают место старых, погибших, причём встраиваются в нейронные ансамбли и берут на себя их функцию… Сейчас такие рассуждения кажутся дилетантскими. Однако наивные теоретические объяснения не мешали общему лечебному процессу. Наши пациенты успешно выздоравливали… Пять лет назад мы заметили, что прежде чем расстаться с галлюцинациями и бредом, наши пациенты начинали хорошо и крепко спать. Мы стали изучать и регистрировать сон наших пациентов и вдруг поняли, что сон организует астроглия. А в новые нейроны превращаются стимулируемые цитокинами астроциты. Оказалось, что с самого начала мы действовали цитокинами именно на астроциты. Два год назад мы выстроили первую, рабскую модель патогенеза шизофрении. В этой статье мы доработали некоторые важные детали и попытались доказать центральную идею – восстанавливая цитокиновый баланс, мы действуем на причину шизофрении – страдающую АСТРОГЛИЮ. Многочисленные следствия, в виде повышения чувствительности межнейронных синапсов к дофамину и изменения чувствительности к другим медиаторам – вторичны. Как только нам удаётся облегчить положение астроглии – восстанавливается организуемый ею дельта сон, мозг избавляется от токсинов, астроциты перестают «кошмарить» межнейронные синапсы, чувствительность синапсов к дофамину и другим медиаторам стремится к норме, а мы получаем стойкую клиническую ремиссию.

Лучшим доказательством правильности предлагаемой модели патогенеза являются длительные стойкие клинические ремиссии наших пациентов.

Генетически наследуется уязвимость глии, клеточные структуры которой в ЦНС количественно многократно превосходят нейроны. Именно ёё изучением и окраской занимался П. Е. Снесарев. Глядя, в свой монокулярный райхарт, Павел Евгеньевич говаривал: «Из 1 000 препаратов коры головного мозга я найду один от умершего шизофреника и находил, поскольку основная причина шизофрении - это дефект астроглии, которую он окрашивал.

Теперь попытаемся представить весь процесс ещё раз, но сжато и последовательно: астроциты, выставив наружу плотно сомкнутые «ножки» со всех сторон закрывают мозг своими телами от проникновения чужеродных веществ. Плотный строй астроцитарных ножек погружён в ликвор. Ликвор течёт как река омывающая берег. Из ликвора астроциты забирают и пропускают через своё тело все нужное, в тот же ликвор отправляется все отработанные продукты метаболизма. Сокращаясь и набухая группами (доменами), астроциты во многом способствуют продвижению ликвора по глимфатической системе, регулируя скорость течения «реки» ликвора. Именно ускорение течение ликвора является основным назначением дельта сна. Аутоиммунной атаке подвергаются ножки астроцитов. Это вносит дисбаланс в работу щелевых кальциевых каналов и нарушает связи между ножками. [2, 10] Гармоничные доменные сокращения и набухания сменяются хаосом. Движение ликвора сильно замедляется, а в отдельных участках прекращается вовсе. Околососудистые пространства Вирхова-Робина в проблемных местах расширяются [2].  На МРТ мы фиксируем это явление как глиоз. С каждым ударом пульса количество ликвора в желудочках увеличивается, а пропускная способность глимфатической системы при шизофрении снижена – в результате давление в желудочках повышается, сплетения огрубляются, желудочки расширяются. Это прекрасно видно на МРТ [6]. Более того, ликвор почти не уносит продукты метаболизма. Эти продукты накапливаются и по принципу порочного круга отравляют астроциты уже вторично, поскольку токсичный ликвор астроциты по-прежнему пропускают через свои тела. В результате в астроцитах падает количество рибосом и им нечем энергетически поддержать нейроны [2,15]. Клинически это проявляется неодолимой слабостью, падением мотивации, аутизмом. Компенсация дельта сна при шизофрении не возможна из - за поражения тех же астроцитов и самоотравление мозга всё время усиливается. Первыми гибнут олигодендроциты. Ухудшается изоляция аксонов, что вызывает рассеивание аксонного сигнала и снижает его скорость. Мы клинически определяем это как падение внимания, невозможность сосредоточиться, соскальзывание и т.д. Инструментально фиксируем снижение РРI вплоть до отрицательных значений. Именно этот тест служит критерием постановки диагноза шизофрении мышам в испытаниях нейролептиков. Как видим, в центре патогенеза находится астроглия. С неё начинается процесс, она же становится жертвой этого процесса и, становясь таковой, запускает целый ряд разрушительных порочных кругов, в которых принимают непосредственное участие остальные клетки глии. Нейроны при этом страдают тоже, но почти не гибнут, а остаются практически в том же количестве, что и в начале процесса. Поэтому интеллект пациенты сохраняют, но живут одновременно в двух мирах - иллюзорно галлюцинаторном и вынуждено реальном, особенно в физиологическом смысле. Астроглия способна к размножению, пролиферации. Это растягивает процесс во времени. Изредка может приводить даже к спонтанным ремиссиям.

Патогенез шизофрении можно представить образно: генетическую предрасположенность как неустойчивую глыбу на вершине горы. Сам по себе этот камень с горы не сорвётся. Нужна причина - сильный ветер (инфекция), толчок (травма), или осыпавшийся под камнем щебень (переутомление от компьютера, психотравма)… Наследственность - это только угроза, которая не обязательно реализуется Можно прожить всю жизнь, иметь её в генах и не заболеть шизофренией… Течение шизофрении может быть непрерывным, медленным, а может быть быстрым. Камень будет катиться медленно, если гора пологая, и даже затормозит в какой- то ямке (спонтанная ремиссия), а может скатиться очень быстро (фибрильная шизофрения). Чем дольше катится камень – тем больше скорость, труднее его остановить (на пятом году процесса, могут и цитокины не помочь). Сорвавшийся с горы камень увлекает за собой другие. Образуется лавина – это развивающаяся патология астроглии, нейроны кое как выживают, но остаются без энергии. Меняется чувствительность синапсов к дофамину и другим медиаторам. Нарастает дефицит дельта-сна, увеличивая самоинтоксикацию. Лавина уносит круглую и рамифицированую глию и калечит или увлекает за собой крупные камни – это олигодендроциты, их остаётся мало, и они не способны в достаточной степени обеспечить аксоны миелином. В результате заваленная дорога у подножья горы – это сформировавшийся дефект.

Павел Евгеньевич Снесарев, ничего не зная об МРТ, бифокальной микроскопии, нейролептиках, механизмах, продвигающих ликвор по глимфатической системе - дал изумительно точную характеристику шизофрении: «ТОКСИКО-АНОКСИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ». В 1950 году опубликованы результаты его многолетних исследований [10]. Изобретённая П.Е.Снесаревым оригинальная окраска астроцитарной околососудистой глии, позволила ему безошибочно определять препарат мозга от пациентов с диагнозом шизофрения. Значит в этой астроцитарной глии скрывалось морфологическое отличие шизофрении от любой другой патологии. Эта идея помогла нам найти путь, по которому мы движемся всё увереннее. Этот путь, не был по достоинству оценен его учениками и современниками (В.А.Гиляровским, М.О.Гуревичем, А.П.Авцыным и А.В. Снежневским). Они, в отличие от своего учителя, получили славу, почёт, академические звания, но не воспользовались его идеей.

В то время, как вся западная психиатрия устремилась за иллюзией сформулированной Фрейдом - Павел Евгеньевич продолжил дело В.М.Бехтерева, П.Б.Ганушкина, Е.К. Краснушкина. …Он, сын священника, оказался последовательным материалистом. Отстоял для русской психиатрии путь основанный на эксперименте…

До какой степени он был прав!

 

 

Список литературы

 

  1. Бехтерев В.М. Будущее психиатрии. СПб.: Наука, 1997. С. 308. 
  2. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М.: М, 1983. С. 90-130.
  3. Воронов А.И. Новый способ лечения шизофрении. Первые успехи и новые задачи// Академический журнал Западной Сибири. 2014. №6. Cтр. 66-71.
  4. Воронов А.И. Дресвянников В.Л. Пухкало К.В. Шизофрения. Новый способ лечения// Тюменский медицинский журнал. 2012. №1. Cтр. 8-15.
  5. Воронов А.И. Новый взгляд на патогенез и лечение шизофрении// Академический журнал Западной Сибири. 2018. №3. С. 64- 71.
  6. Воронов А.И. Пухкало К.В. Савин К.А. Ярош С.В. Редукция (обратное развитие) дефектной симптоматики, как результат длительного применения цитокинов на примере пациентов, страдающих простой формой шизофрении (доказательная психиатрия)// Академический журнал Западной Сибири. 2018. №6. С. 19- 33.
  7. Коломеец  Н. С. Межклеточные взаимодействия в мозге человека при шизофрении (ультраструктурно - морфометрическое исследование). - Дисс.. на соиск. уч. ст. д-ра биол. наук.  Москва.  2010.110 с.
  8. Самохина Е. «Прожигатель» энергии // Наука и жизнь. 2017. № 4. С. 5-7.
  9. Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И. и др. Клиническая психонейроиммунология. Томск: ООО «Изд-во «РАСКО».2003.С.83-91.
  10. Снесарев П.Е. Теоретические основы патологической анатомии психических болезней. Москва : Медгиз. 1950. 372 с.
  11. Araque A., Parpura V. et al. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // Trends Neurosci. 1999. № 22. P. 208–215. 
  12. Bacaj T., Tevlin M., Lu Y., Shaham, S. Glia are essential for sensory organ function in C. elegans // Science. 2008. Vol. 322. P. 744–747.
  13. Fultz et a Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleepl// Science. 2019. Vol. 366. P. 628–631
  14. Hayakawa K, Esposito E. et al. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke // Nature. 2016. July. P. 28.
  15.  Jessen N.A.,  Munk A.S., Lundgaard I., Nedergaard. The Glymphatic System: A Beginner's Guide // Neurochem Res. 2015.Dec.N 40(12). P.2583-99.
  16. Kamath J., Virdi S., Winokur A. Sleep Disturbances in Schizophrenia.
  17.  Klingaman E., Palmer-Bacon J., Bennett M., Rowland L. Sleep Disorders Among People With Schizophrenia: Emerging Research // Curr Psychiatry Rep. 2015 Oct. 17(10):79.
  18.  Perea G., Araque A. Astrocytes potentiate transmitter release at single hippocampal synapses // Science. 2007. Vol. 317. P. 1083–1086.
  19.  Schilling C.  Spietzack S.,  Rausch F., Eisenacher S. Fast sleep spindle reduction in schizophrenia and healthy first-degree relatives: association with impaired cognitive function and potential intermediate phenotype //  Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016. Aug 26.

 

Интернет ресурсы

  1. https://www.bu.edu/articles/2019/cerebrospinal-fluid-washing-in-brain-during-sleep/
  2. https://iz.ru/1074045/2020-10-15/brazilskie-uchenye-sviazali-covid-19-s-riskom-razvitiia-shizofrenii?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop