ТРИ ПОРОЧНЫХ КРУГА ПАТОГЕНЕЗА ШИЗОФРЕНИИ (НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ, ОСНОВАННЫЕ НА НОВОМ ПОНИМАНИИ ЕЁ ПАТОГЕНЕЗА)

А.И. Воронов, Я.А. Савотин

Клиника патологии высшей нервной деятельности, г. Новосибирск
E-mail: voronov88888@yandex.ru

В ходе эксперимента удалось клинически и инструментально подтвердить высокую вероятность полного излечения от шизофрении без необходимости продолжения любой поддерживающей терапии. Многолетние наблюдения за пациентами, прошедшими курс цитокиновой терапии позволили создать принципиально новую концепцию патогенеза, найти ряд инструментальных обследований, способных подтвердить или отвергнуть диагноз F20 (МКБ-10). Самой большой удачей мы считаем выздоровление пациентов, длительное наблюдение за которыми позволило нам обосновать принципиально новые терапевтические подходы, дающие возможность добиться не просто стойкой клинической ремиссии, но полного излечения от шизофрении.

Ключевые слова: новые принципы лечения шизофрении, цитокины, новая концепция патогенеза шизофрении

Шизофрения – это генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит неуклонно снижающаяся способность мозга, как органа, к избавлению от продуктов собственного метаболизма. Нарастающая аутоинтоксикация ведёт к перерождению и даже гибели части клеток глии, что в свою очередь запускает ряд патофизиологических процессов, развивающихся по законам «порочного круга». Нейроны лишаются энергетической поддержки астроцитов. Их трипартитные синапсы разнонаправлено меняют чувствительность к большинству нейромедиаторов (ГАМК дофамину, серотонину и т.д.).

Психотические симптомы и синдромы в виде псевдогаллюцинаций, бреда, нарушения внимания и мышления, а главное – снижение энергетического потенциала, всего лишь разнообразные следствия этого прогредиентного аутоинтоксикационного процесса.

Согласитесь, наше определение шизофрении принципиально отличается от всего, что Вам приходилось читать об этом заболевании. 

Психиатр-патоморфолог, Павел Евгеньевич Снесарев, в пятидесятых годах прошлого века, дал очень похожее, но более краткое определение шизофрении: «Токсико – аноксическая энцефалопатия» [1]. 

Восемьдесят лет назад его инструментом был только микроскоп и разработанные им самим сложнейшие способы окраски глиозной ткани, да ещё адское терпение… Как знать, если бы не молодой А.В. Снежневский, по политическим соображениям занявший его место в костромской психиатрической больнице – каких высот могла бы достигнуть советская психиатрия? Научные взгляды Павла Евгеньевича были сформированы школой В.М. Бехтерева, где основой служил эксперимент и тесная связь патоморфологии мозга с клиническими наблюдениями. А.В. Снежневский, при всех его заслугах – увёл всю советскую психиатрию в другую сторону…

В наших исследованиях мы вооружились современными знаниями и использовали три инструментальных способа, позволяющих не только ставить или отвергать диагноз «шизофрения», но и объективно (инструментально) наблюдать динамику выздоровления наших пациентов. Хорошо бы включить именно эти способы в план обследований для более объективной и более ранней диагностики шизофрении.

1. Преимпульсное ингибирование (PPI). Этот метод используют для подтверждения диагноза «шизофрения» у лабораторных крыс и мышей. Наличие мышиной модели шизофрении позволило защитить не одну докторскую диссертацию. Фактически, этот тест измеряет количество «внимания» и выражает это внимание в цифрах. Физиологически, внимание обеспечивается достаточной миелинизацией аксонов, нормальной скоростью проведения потенциалов по перехватам Ранвъе, что говорит о хорошем состоянии олигодендроцитов, единственных источниках миелина. Если олигодендроциты страдают – миелина становится мало. Изоляция аксонов нарушается – импульс не канализируется, а рассеивается, внимание удержать сложно. Диагноз «шизофрения» всегда сопровождается перерождением и гибелью олигодендроцитов. Истончение миелиновой оболочки аксонов, вплоть до полного отсутствия миелина на отдельных участках – делает невозможным поддержку внимания. В нашем случае исследуется изолирующая достаточность миелина на аксонах слуховых зон мозга. Анатомически, височные зоны дренируются ликвором труднее других зон мозга. Гибель олигодендроцитов в височных областях происходит раньше, чем, например, в затылочных зонах, которые отвечают за зрение. 

Процедура на человеке выглядит так; испытуемый удобно располагается в уютном кресле в хорошо изолированном от посторонних звуков помещении. Глаза закрыты. В очень качественных наушниках, специальным прибором генерируется «белый шум», который похож на шум дождя. Под глазом и на лбу закреплены сенсоры, регистрирующие реакцию испытуемого на щелчки, раздающиеся в наушниках. Щелчки не громкие, но всякий человек, услышавший такой щелчок на фоне «белого шума» – невольно вздрагивает и ещё сильнее прикрывает сомкнутые веки. Вздрагивание регистрируют сенсоры. Подделать тест невозможно. Экспериментально доказано, что здоровый испытуемый не вздрагивает, если за 60 миллисекунд до основного громкого щелчка дать едва слышный, очень тихий предщелчок. Испытуемый с недостатком внимания, предщелчок игнорирует и на последующий громкий шелчок вздрагивает обязательно. Недостаток внимания часто регистрируется у кровных родственников пациента, хотя и в разной степени. Выраженный в цифре – дефицит внимания позволяет с большой вероятностью предположить, от кого из родителей пациент унаследовал генетическую предрасположенность к шизофрении. В нашем эксперименте, сразу после ингаляции смеси цитокинов – цифры PPI немного менялись в сторону усиления внимания. Это позволяло нам быстрее подбирать комбинацию цитокинов. В процессе терапии цитокинами, «цифры внимания» постепенно растут, до тех пор, пока не приближаются к норме. Терапевтическая смесь цитокинов обладает не только накопительным эффектом, но и действует прямо во время процедуры.

Тест для постановки диагноза F20 прост и великолепен. Он может использоваться для проверки людей, профессия которых требует высокой ответственности и абсолютного психического здоровья (пилотов, машинистов поездов, военных специалистов пусковых ракетных установок).

Возможно исследование внимания и в затылочных, зрительных зонах мозга. В 2012 году шотландские учёные Абердинского университета обнаружили, что люди, больные шизофренией неспособны плавно отслеживать движущиеся предметы. Созданный ими прибор фиксирует отставание взгляда пациентов F20 от объекта наблюдения. Точность диагностики приближается к 98%. Этот метод не требует звукоизоляции, генератора «белого шума», наклейки сенсоров, специального кабинета и занимает всего несколько минут. Это в теории. На практике, таких простых и недорогих приборов в российских больницах пока нет.

2. Полисомнография в динамике. Полисомнография проводится давно и в основном используется для предупреждения остановки дыхания во сне (апноэ) и борьбы с храпом. Понимание, что этот метод можно использовать для точной диагностики шизофрении пришло недавно, а для чего человек треть жизни тратит на сон – стало понятно всего несколько лет назад. При шизофрении всегда возникает дефицит «медленного сна». Это основной современный диагностический критерий. Без полисомнографии обнаружить его нельзя. Только в медленном сне значительно ускоряется ток ликвора по глимфатической системе. Любое уменьшение времени или глубины медленного сна приводит к накоплению продуктов метаболизма и самоотравлению мозга, как органа. Аутоинтоксикация ликвора вызывает гибель двух из четырёх типов микроглиальных клеток, принимающих участие в организации быстрого сна. В результате быстрый сон страдает, но это оказывается не столь критично, как дефицит медленного сна. Когда избавление от продуктов метаболизма затруднено – нарастает токсикоз. В токсической среде гибнут олигодендроциты и меняется морфология астроцитов. Изменение морфологии астроцитов происходит по законам порочного круга. Чем больше интоксикация – тем больше меняются астроциты, теряя рибосомы и увеличиваясь в размерах. Чем больше меняется морфология астроцитов – тем хуже они справляются с организацией движения ликвора по глимфатической системе. Пролиферация астроцитов замедляется, а возможность ускорять движение ликвора в медленном сне – падает. Астроциты связаны между собой в астроглиальные сети по принципу сенцития. Очень вероятно, что эти связи организованы сложнее, чем нейросети. Там нет медиаторов, на которые могли бы действовать психотропные препараты, зато астроциты чутко реагируют на любые изменения соотношения цитокинов. Собственно, вся проводимая нами терапия направлена на уравновешивание и восстановления цитокинового баланса. Эффективность цитокинотерапии мы определяем по динамике восстановления глубины и продолжительности медленного сна. Процедура полисомнографии происходит в институте только ночью, а желательно проводить её в течение двух-трёх суток, непрерывно, подобно холтеровскому мониторированию. Такие приборы без проводов уже существуют и прекрасно действуют в радиусе 30–50 м. Качество и количество медленного сна показывает не только сиюминутную тяжесть шизофренического процесса, но и приблизительную продолжительность и интенсивность заболевания. Мы подробно разбирали эти вопросы в предыдущих статьях [2-5]. 

Итак, медленный сон организует астроглия. Чем его меньше – тем выше аутоинтоксикация ликвора и глубже перерождение астроцитов, теряющих рибосомы. При расшифровке полисомнографии важно знать, на что обращать внимание и как комментировать график сна. Медленного сна в норме должно быть не меньше 26%. Если процент меньше – это говорит о низкой дренажной функции глимфатической системы и является признаком шизофрении.

3. МРТ на три тесла. Такое экспертное обследование мы проводим на входе, перед началом терапии цитокинами и затем каждые шесть месяцев. Обращаем пристальное внимание на размеры околососудистых пространств Вирхова – Робина в динамике. В случае удачно подобранного сочетания цитокинов и быстрого восстановления полноценного ночного сна – эти пространства уменьшаются и приходят к норме в течение года – двух. Иногда исчезают полностью [1]. Мы пользуемся не просто письменными заключениями рентгенологов, но в обязательном порядке распечатываем и сравниваем одинаковые участки мозга (с расширенными околососудистыми пространствами). Таким способом удаётся отслеживать динамику улучшения дренажной функции глимфатической системы.

Если рассматривать патогенез, как чередующуюся последовательность событий – то первым и определяющим событием начала шизофрении мы полагаем сбой в координации объёма ножек астроцитов, выстилающих околососудистое пространство. Именно этот механизм обеспечивает усиленное движение ликвора по глимфатической системе во время медленного сна [1]. Наследственная уязвимость астроглии характерна только и исключительно для шизофрении. Она сочетается с невозможностью компенсации медленного сна после его депривации. Пациент, отягощённый наследственной уязвимостью астроглии, не может «отоспаться» после бессонной ночи. Даже небольшой «недосып» для него губителен. Любой провоцирующий фактор запускает главный порочный круг. Астроглиальный сенцитий перестаёт обеспечивать усиленный ток ликвора во время медленного сна и в ликворе накапливаются продукты метаболизма. Астроциты в обоих направлениях пропускают через себя все токсины, которые содержит застоявшийся ликвор и постепенно деградируют. В течение трёх – пяти лет этот процесс приводит к появлению дефектной симптоматики. Страдающие в токсичном ликворе астроциты не способны энергетически поддерживать нейроны. Энергетический потенциал неуклонно снижается. Повреждённые астроциты перестают адекватно регулировать чувствительность в трипартитных синапсах – к дофамину, серотонину, ГАМК и другим медиаторам. В разных участках мозга чувствительность к медиаторам меняется разнонаправлено, но в основном она растёт к дофамину и снижается к серотонину. 

По нашему мнению, стимулом к запуску главного порочного круга в патогенезе шизофрении, служит аутоиммунная атака цитокинов группы Тh2 на ножки астроцитов. Но! Только стимулом. Шизофрению не следует относить к аутоиммунным заболеваниям, несмотря на серьёзные иммунологические диспропорции, наблюдаемые у пациентов. Основным патологическим звеном, определяющим всё течение заболевания, является наследуемая уязвимость астроглиального синцития, который, собственно, и организует дренаж ликвора по глимфатической системе (медленный сон). Мы много писали об этом в предыдущих статьях [2, 3, 5]. 

Наше представление о патогенезе шизофрении (рис. 1, 2).

Центральная нервная система (ЦНС) состоит из отдельных клеток, но мозг функционирует гармонично, как единый орган. Клетки, представленные в веществе мозга, условно делятся на две большие группы, организованные различным образом, но представляющие из себя взаимозависимые сетевые структуры. Нейросети едиными делает электрический потенциал действия и нейромедиаторы, перемещающиеся в синаптической щели. Нейроны практически не размножаются и в ходе развития шизофренического процесса почти не гибнут. Астроглиальные сети организованы иначе, по принципу сенцития, где электрический потенциал действия отсутствует, а отдельные клетки усиленно пролиферируют, постоянно обновляются и общаются между собой молекулами совершенно не похожими на нейромедиаторы. Все усилия психиатров и фармакологов направлены на исправление патологии нейросетей, в то время, как патология астроглиальных сетей игнорируется. Первопричина развития шизофрении кроется в генетической уязвимости именно астроглиального сенцития. Сбой в его работе влечёт расстройство множества тесно связанных с ним мозговых функций. Нарастающая, по принципу порочного круга, интоксикация ликвора видоизменяет астроциты, тормозит их пролиферацию. Обычно, шизофренический процесс в астроглиальных сетях течёт медленно, интоксикация продуктами собственного метаболизма нарастает постепенно и только в течение трёх – пяти лет приводит к дефекту. Но бывает и лавинообразное нарастание процесса аутоинтоксикации (токсическая, гипертермическая шизофрения). В любом случае в основе патогенеза лежит снижение дренирующей функции дельта сна, который организует генетически неполноценная астроглия. Астроциты постепенно теряют способность энергетически поддерживать нейроны. Этот процесс приводит к падению энергетического потенциала – важнейшему симптому шизофрении.

Аутоинтоксикация ликвора запускает, как минимум, ещё два порочных круга. Второй порочный круг стал понятен после открытия трипартитного синапса. Астроциты, изменившие свои свойства, разнонаправлено модулируют чувствительность межнейронных синапсов в разных отделах мозга. Обычная концентрация дофамина, серотонина и других медиаторов в отдельных участках мозга, работает, как чрезмерная, а в других участках, как недостаточная (рис. 1). Коррекцией работы этих синапсов, с переменным успехом, занимается вся современная психофармакология. Собственно, антипсихотики способны временно затормозить развитие только этого, второго порочного круга. Хотя в реальности, подбор антипсихотиков, антидепрессантов и других психотропных препаратов для лечения психоза происходит по принципу ex juvantibus (помогает – значит, назначение правильно). Как говорят русские «на глаз» и полностью зависит от опыта врача.

Третий порочный круг, вследствие той же аутоинтоксикации – запускается массовой гибелью олигодендроглии. Замедляется скорость прохождения аксонного импульса по перехватам Ранвье. Истончается миелин, вплоть до полного отсутствия на отдельных участках аксонов. Это приводит к рассеиванию сигнала, так называемому «симптому потёртых проводов» и вызывает множество симптомов трактуемых, как расстройства мышления (рис. 1, 2).

Катамнез реальных пациентов, прошедших курсовое лечение цитокинами. 

1. Пациентка Л. Заболевание началось зимой 2009 года. Дебют в течение месяца купирован капельным парентеральным введением цитокинов. Весной 2010 года поступила в медицинский институт. Зимой 2010 года, в период зимней сессии, поступила в психиатрическую больницу №2 г. Новосибирска. Установлен диагноз «параноидная шизофрения». В состоянии кататонического возбуждения, на вязках, на высоких дозах галоперидола, находилась в стационаре более двух месяцев без видимого улучшения. По просьбе родителей вновь принята на лечение цитокинами. Курс три месяца. Выписана в состоянии устойчивой ремиссии.

1. Главный порочный круг шизофрении (синий в центре). Нарушение работы астроглиального синцития вызывает замедление течения ликвора по глимфатической системе. Накопление продуктов метаболизма пагубно действует на астроциты. Нарастающая интоксикация видоизменяет астроциты, входящие в состав трипартитных синапсов и запускает второй порочный круг (желтый справа). Одномоментно запускается третий порочный круг (красный слева). Массовая гибель олигодендроцитов в токсическом ликворе нарушает миелинизацию аксонов и создает весь спектр нарушения мышления.

2. Облако справа показывает ограниченные возможности всей современной фармакотерапии антипсихотиками, антидепрессантами, транквилизаторами.

3. Облако в центре синего круга демонстрирует возможности воздействия цитокинов на астроглиальный синцитий. 

Рис. 1.

Рис. 2.

1. Осенью 2011 г. поступила в медицинское училище и отлично закончила его. Вышла замуж. К июлю 2021 г. родила троих детей, второй раз замужем. Дополнительно воспитывает ребёнка мужа. Заочно закончила Новосибирский университет инженеров железнодорожного транспорта. Психически полностью здорова. Катамнез 11 лет [5, 8]. Наблюдение продолжается.

2. Пациентка «Кэрол». Заболела в 2010 г. в возрасте 14 лет. В психиатрические стационары госпитализировалась дважды в 2011 и 2012 гг. Лечилась галоперидолом, клопиксолом, антидепрессантами. Под нашим наблюдением пять месяцев лечилась исключительно цитокинами. Очень подробно описана в журнале [6]. К июлю 2021 г. катамнез 11 лет. Вышла замуж, закончила институт, получила престижную работу в Москве. Психически полностью здорова.

3. Пациент И., 29 лет. Болен шизофренией с 2008 года. Две госпитализации. Лечился нейролептиками: рисет, сонапакс, галоперидол. Вторая группа инвалидности. У нас прошёл курс цитокинов зимой 2015 года. Катамнез 6 лет. Психически здоров. Женат. Воспитывает двоих детей [9]. 

Объём статьи не позволяет привести все наблюдения из нашего опыта. В целом можно подвести следующий итог: описанные выше пациенты лечились только цитокинами, без применения нейролептиков. На фоне лечения цитокинами – применение нейролептиков вполне возможно и часто оправдано. Мы используем нейролептики крайне редко и только в начальном периоде лечения. Успешные результаты пока около 70%.

Литература:

1. Снесарев П.Е. Теоретические основы патологической анатомии психических болезней. Москва: Медгиз, 1950. 372 с. 

2. Воронов А.И. Новый взгляд на патогенез и лечение шизофрении. Академический журнал Западной Сибири. 2018; 3: 64-71. 

3. Воронов А.И., Пухкало К.В., Савин К.А. и др. Редукция (обратное развитие) дефектной симптоматики, как результат длительного применения цитокинов на примере пациентов, страдающих простой формой шизофрении (доказательная психиатрия). Академический журнал Западной Сибири. 2018; 6: 19-33. 

4. Коломеец Н.С. Межклеточные взаимодействия в мозге человека при шизофрении (ультраструктурный анализ): Дисс… докт. биол. Наук. М, 2010. 110 с. 

5. Воронов А.И., Дресвянников В.Л. Пухкало К.В. Шизофрения. Новый способ лечения. Тюменский медицинский журнал. 2012; 1: 8-15.

6. Воронов А.И. Новый способ лечения шизофрении. Первые успехи и новые задачи. Академический журнал Западной Сибири. 2014; 6: 66-71.

7. Гареева А.Э. Современный взгляд на нейробиологические гипотезы шизофрении. Журнал высшей нервной деятельности. 2019; 69 (4): 437-455.

8. Российская Федерация. Патент на изобретение № 2484836. Способ лечения шизофрении, 2013.

9. Воронов А.И. Шизофрения. Лечение цитокинами. Академический журнал Западной Сибири. 2016; 12 (6): 36-43.