Связь с руководителем программы
клинических испытаний

Прежде, чем позвонить, внимательно
прочитайте все статьи. Старайтесь звонить
в рабочее время, учитывая часовой пояс
г. Новосибирска.

Тел.: 8-913-908-27-82
8-913-912-89-07

Это старый фильм (2000 г.). Не все наши
надежды оправдались. Но появившееся
за эти 17 лет новое продолжает вселять в
нас надежду. Эти факты честно изложены
в клинических статьях. Этот фильм имеет
сугубо историческое значение.

Редукция (обратное развитие) дефектной симптоматики как результат длительного применения цитокинов на примере пациентов, страдающих простой формой шизофрении (доказательная психиатрия).

А.И.Воронов, К.В. Пухкало, К.А. Савин, С.В. Ярош

ФГБНУ «Научно-исследовательский Институт Фундаментальной и Клинической иммунологии» (НИИФКИ), г. Новосибирск

Е-mail: voronov88888@yandex.ru

 

Ведь согласитесь, что в области разума никаких доказательств… нет и быть не может…
Браво! Вы полностью повторили мысль беспокойного старика Имануила по этому поводу»
Профессор ВОЛАНД М. Булгаков «Мастер и Маргарита»

В результате длительного ингаляционного применения цитокинов впервые достигнута редукция дефектной симптоматики у пациентов, страдавших простой формой шизофрении. Клинические результаты впервые получили инструментальное подтверждение в виде положительной динамики данных полисомнографии и MRT.

Using the long-term inhalation of cytokines mixture, we have reached the reduction of negative symptoms severity in patients with a simple form of schizophrenia. These clinical results confirmed by the positive dynamic of PSG and MRI data.

Все доказательства наличия дефектной симптоматики при любых формах шизофрении, часто называемые «минус симптомами», располагаются исключительно в «области разума», впрочем, как и «плюс симптомы». Конечно, продуктивная симптоматика ярче, она сопровождается нелепым поведением, сразу бросается в глаза. Однако согласитесь, что «голоса», о которых сообщает пациент, психиатр слышать не может. Они не материальны. Актуальность бреда или эмоция страха «объективны» для пациента, но не для врача. Псевдогаллюцинации не всегда проявляются поведением, пациент может их скрывать. Часто трудно понять, в какой степени идеи преследования или изобретательства являются бредовыми. Дефектную симптоматику бывает сложно отличить от банальной лени. Некоторые психиатры считают, что Илья Ильич Обломов, литературный герой И.А.Гончарова, страдал простой формой шизофрении. После публикации романа понятия «обломовщина» и «деградация» стали в некотором смысле синонимами.

Пока симптомы шизофрении пребывают исключительно в «области разума», диагностика будет требовать от врача большого клинического опыта, длительного наблюдения, но, тем не менее, останется весьма субъективной. Диагноз непросто поставить, а снять – практически невозможно. Это приговор на всю жизнь. Поэтому врачи говорят не о выздоровлении от шизофрении, а о ремиссии, разной по длительности и глубине. Спорить с доводами из «области разума» мало результативно, поскольку доказательства «за» и доказательства «против» черпаются в одном месте.

О материальных признаках, подтверждающих диагноз шизофрении, психиатры говорят давно. Однако пока общепризнанных предикторов нет ни в области генетики, ни в области клинических или биохимических показателей. При этом концепция патогенеза шизофрении нуждается в постоянном обновлении. Достижения фундаментальных исследований, к сожалению, практически оторваны от реальной клиники, где основой терапии являются нейролептики. В нашем эксперименте постепенно накапливаются пациенты с многолетними, стойкими ремиссиями F20.хх5 [1] Сочетание достижений современной фундаментальной науки и клинических эффектов применения цитокинов оказалось весьма результативно. Попытка объяснения достигнутых результатов привела к созданию принципиально новой концепции патогенеза шизофрении, подробно изложенной в статье «Новый взгляд на патогенез и лечение шизофрении» [2] Ниже читателям будет предложена уточнённая концепция патогенеза, предполагаемая схема организации дельта сна с рисунком и соответствующими пояснениями.

При установлении диагноза в проводимом нами клиническом эксперименте мы опираемся на общепринятые методы диагностики: 1 Психиатрическое интервью, 2 Клинико-психологическое обследование, 3 Динамическую оценку по международной шкале положительных и отрицательных симптомов (PANS).

Вместе с тем каждому пациенту мы проводим еще три вида обследований, каждое из которых отражает объективную, материальную сторону процессов, происходящих в центральной нервной системе (ЦНС) в цифрах, графиках, изображениях. Их можно сравнивать между собой и сопоставлять с данными клинических наблюдений.

1.Преимпульсное ингибирование (PPI) в динамике. Снижение PPI описано во многих работах по шизофрении.[3] Чем ниже значение PPI, тем труднее пациенту сосредоточиться на чем-либо. Этот тест отражает способность к концентрации внимания. Снижение процента PPI отмечается у психически здоровых генетических родственников пациентов.[4] Показатели PPI (вплоть до отрицательных) тем ниже, чем сильнее страдает внимание, острее процесс и глубже дефект. Снижение показателя PPI в сравнении с предыдущим, еще до клинических проявлений, указывает на вероятное обострение и общее ухудшение психического состояния пациента в ближайшем будущем.

2.Магнитно-резонансное сканирование (MRT) на три тесла по специальной программе. Картина изменений в этом исследовании менее динамична, чем PPI, зато позволяет сравнивать морфологическую картину мозга до начала ингаляций цитокинов, во время их действия и через 4 - 6 месяцев после наступления ремиссии. Мы наблюдаем и подтверждаем документально, что каждое обострение шизофрении, сопровождающееся дефицитом дельта сна, оставляет свой след в виде расширенных пространств Вирхова-Робина и появления новых очагов глиоза. Через 4- 6 месяцев ингаляций цитокинов картина MRT меняется: очаги глиоза и пространства Вирхова-Робина уменьшаются в размерах, количестве, часто исчезают вовсе.

3.Очень информативной мы считаем круглосуточную дистанционную полисомнографию и надеемся освоить ее в ближайшее время. Эта методика способна регистрировать электрическую активность мозга непрерывно в течение нескольких суток (подобно холтеровскому мониторированию). А пока мы регулярно проводим полисомнографию ночного сна, которая включает множество параметров (видеосъемку, параметры дыхания, движение глазных яблок, сердцебиение и т.д.). Чтобы не перегружать читателя лишней информацией, в данной статье приводятся только цветные графики, отражающие структуру ночного сна. Нормализация времени дельта сна, по нашим наблюдениям, сопровождается уменьшением количества и размеров паравазальных пространств Вирхова-Робина и очагов глиоза. Клинически это совпадает с увеличением общего времени сна в течение суток (в том числе и дневного сна) и исчезновением псевдогаллюцинаций. Полисомнография, на наш взгляд, может претендовать на место предиктора при диагностике шизофрении и служить объективным критерием текущего психического состояния.

В литературе существует множество определений этого состояния, но ни одно из них полностью нас не устраивает. В этой статье мы дадим собственное определение и сконцентрируем внимание читателей на третьей и четвертой стадии медленного сна.

В человеческой истории сон всегда рассматривался в основном с религиозной и мистической точек зрения особенно в попытках объяснить сновидения. Появление электроэнцефалографии (ЭЭГ) документально зарегистрировало два совершенно разных вида сна, следующих друг за другом и образующих завершённый цикл продолжительностью 90 - 100 минут. Такие циклы (их называют фазами) в течение ночи тоже следуют друг за другом, их бывает четыре или пять. «Медленный сон» сменяется «сном с быстрым движением глаз». Различия между ними заключаются не только в картине энцефалограммы, но и в физиологической сущности, механизме самого явления. Медленный сон условно делят на четыре стадии. Последние две стадии III и IV называют дельта сном, поскольку на энцефалограмме он представлен низкочастотными высокоамплитудными (выше 75 микровольт) колебаниями в дельта диапазоне (0,5 – 2 герца). Начинается физиологический сон всегда с медленной фазы, которая с момента засыпания занимает порядка 60 минут. К утру время медленного сна укорачивается, а сон с быстрым движением глаз становится более продолжительным.

Во сне человек проводит почти треть жизни. В детстве больше, к старости меньше. Каждые сутки, в среднем на 7 - 8 часов, мозг погружается в состояние сна; падает тонус мышц, температура тела, почечная фильтрация, интенсивность сердцебиения и дыхания. Окружающие и сам спящий считают, что весь организм, включая мозг, отдыхает. Что касается организма – это бесспорно. Мозг же продолжает активно работать и во сне. При массе менее 2% от веса тела постоянно, днем и ночью, мозг потребляет почти четверть всего кислорода. Такая интенсивность обменных процессов, сосредоточенных в небольшом объёме черепной коробки, требует интенсивного отведения продуктов метаболизма. Именно эту задачу решает медленный сон, точнее, третья и четвертая его стадии, называемые дельта сном.

Насильственное лишение сна (депривация сна) считается одной из самых эффективных пыток. На пятые - шестые сутки у большинства психически устойчивых, психически здоровых людей появляются галлюцинации. [5] Продолжение депривации сна в разные сроки вызывает необратимые процессы в мозге и может привести к смерти. Полностью лишенный сна человек погибает быстрее, чем полностью лишенный воды.

Каждый врач знает, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) служит препятствием для проникновения в мозг многих лекарственных препаратов. Некоторые врачи осведомлены о существовании глимфатической системы большого мозга (ГСБМ), открытой в 2012 году Майкен Недергард с соавторами. Именно они заметили, что мозг интенсивно и организованно избавляется от продуктов распада именно в период дельта сна.[6] Однако мало кто может представить, что гематоэнцефалический барьер и глимфатическая система - это различные названия одного и того же микроанатомического образования, которое пронизывает весь мозг в виде пульсирующей анатомической структуры, организующей и представляющей дельта сон.

Исторически гематоэнцефалический барьер изучался на закрытом мозге и фиксированных срезах ткани мозга, поэтому описывался как барьер, образование статическое, а глимфатическая система обнаружена на открытом живом мозге благодаря появлению двухфотонной микроскопии. Она сразу описывалась как образование динамическое. Несколько лет назад мы пришли к пониманию, что это одна и та же система, фактически являющаяся вполне материальным механизмом организации дельта сна. Именно этот механизм эффективно избавляет мозг от продуктов метаболизма. После открытия глимфатической системы большого мозга (ГСБМ) механизм отведения метаболитов из ЦНС стал более понятным. С наибольшей эффективностью мозг избавляется от них во время III и IV стадий дельта сна. Сопоставляя данные полисомнографии с клиническими наблюдениями, мы пришли к выводу, что от степени нарушения дельта сна зависит течение и тяжесть симптомов шизофрении. Поэтому дальше речь пойдет исключительно о III и IV стадиях медленного сна.

Дельта сон – это, по нашему убеждению, вполне материальный, в известной степени даже «механический» процесс содружественного (доменного) набухания и сморщивания «ножек» астроцитов. В узком пространстве между плотной стенкой капилляра и плотным соединением «ножек» эти самые набухшие «ножки» образуют подобие муфты, которая своим продвижением «выжимает» из околососудистого пространства ликвор, способствуя его оттоку. Набухание и сморщивание обеспечивается кассетами аквапариновых каналов, которые плотно собраны на мембранах, обращённых в сторону сосудов и омываемых ликвором. Глимфатическая система большого мозга играет роль дренажного насоса и ускоренно выводит из мозга все продукты метаболизма весь период дельта сна. Более того, после вынужденной бессонницы глимфатическая система способна компенсировать предыдущее чрезмерное накопление продуктов метаболизма путем увеличения времени и глубины дельта сна.

Таким образом, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) глимфатическая система большого мозга (ГСБМ) - это, во-первых, «Барьер», отделяющий мозг от крови, во-вторых, это «Насос», обеспечивающий движение ликвора и выводящий продукты распада. В-третьих, это микроанатомическая, пронизывающая все ткани мозга система, представляющая материальную структуру дельта сна. Набухшие «ножки» образуют подобие «муфты», которая как бы скользит по паравазальному пространству вокруг капилляров и венул, ускоряя ток ликвора.[7] Рисунок 1.

Удивительно, насколько тесно «механика» дельта сна связана с иммунными процессами всего организма. Есть все основания полагать, что высокоамплитудные, низкочастотные дельта волны, по которым мы судим о наступлении дельта сна, генерируются не только и не столько нейронами, сколько совокупными потенциалами больших групп астроцитов. Астроциты, объединенные посредством щелевых контактов между «ножками», телами и отростками самих клеток в единую сеть, образуют нейро-глио-сосудистые ансамбли.[7] Только через астроциты осуществляются все обменные процессы нейронов, их связь с ликвором и сосудистым руслом. [7.8.9]

Вероятно, и проницаемость гематоэнцефалического барьера должна быть разной в зависимости от того, спит человек или бодрствует и даже в какой фазе и стадии сна он находится.

Не все врачи в своей практике сталкивались с полисомнографией, поэтому для наглядности мы приводим графическое изображение ночного сна обычного человека (пациент «Х») с небольшими нарушениями ночного сна, без психической патологии (рис.2), и сравниваем его с графиком сна пациента «К», страдающего параноидной шизофренией (рис.3). Пациент «К» в момент записи сомнограммы принимал три нейролептика ежесуточно (галоперидол 10мг, сероквель 100мг. и хлорпротиксен 600мг) в качестве «поддерживающего» лечения. По мнению психиатров, за неделю до сомнографии выписавших его из стационара, пациент хорошо спит и находится в ремиссии. Все дело в том, что отличить медикаментозный сон от физиологического без полисомнографии невозможно. Психиатрические больницы России таким оборудованием не располагают, поэтому психиатры пребывают в счастливом неведении, ориентируясь на внешние, клинические признаки сна. Сравните цветные графики сна пациента «Х» (Рис.2) и пациента «К» (Рис.3). Тогда Вам станет понятно, почему пациента «К» выписывать было еще рано. Стрелки указывают на периоды дельта сна, обозначенного на графиках синим цветом. У пациента «Х» дельта сна вполне достаточно, а у пациента «К» дельта сон практически отсутствует, причем без возможности компенсации в следующую ночь.

Эффективность сна 89% (норма более 85%). Цикличность смены стадий и фаз сна сохранена, идентифицируется 3 завершённых цикла сна. Увеличена общая продолжительность дельта-сна и ФБС. Стадии сна умеренно фрагментированы. Стрелки указывают на периоды дельта сна.

Рисунок 2. График сна пациента «Х» без психической патологии с небольшими нарушениями ночного сна. Стрелки указывают на периоды дельта сна, обозначенного на графиках синим цветом.

Эффективность сна 94% (норма более 85%).Все стадии и фазы сна представлены, идентифицируется 4 завершённых цикла сна. Дельта-сон наблюдается только в 1-м цикле, его общая продолжительность значительно снижена (6% при норме 22-24%), умеренно снижена продолжительность ФБС.

Рис.№3 График сна пациента «К» страдающего параноидной шизофренией. Стрелки указывают на периоды дельта сна, обозначенного на графиках синим цветом.

Выписывать пациента «К» рано потому, что дельта сон фактически отсутствует. Это означает торможение дренажной функции глимфатической системы, накопление в ЦНС продуктов метаболизма, псвдогаллюцинации, страхи, бред, который пациент умело скрывал от врачей. Почти сразу после сомнографии, несмотря на регулярный приём трех нейролептиков, у «К» случился развёрнутый приступ кататонического возбуждения.

Особенностью любой формы шизофрении, от аутизма до паранойи, является невозможность компенсаторного увеличения продолжительности дельта сна после его депривации в связи с аутоиммунной поломкой его механизма.

Для демонстрации эффективности уравновешивающего, лечебного действия цитокинов нами нарочно выбраны только пациенты, страдающие простой формой шизофрении. Основным и практически единственным клиническим признаком этого душевного страдания является сформированное дефектное состояние. Такая форма, особенно в чистом виде, встречается нечасто (от3,7% до 22,5% по данным польского психиатра A.Kalinowski)[10]. В плане нарушений дельта сна, F20.6 мало отличается от параноидной. Просто эти нарушения не столь интенсивны, как в приведённом выше примере. В этой статье мы имеем возможность представить заинтересованному читателю неоспоримые, материальные (инструментальные) признаки наличия и последующего исчезновения дефектной симптоматики.

A.Kalinowski сформулировал восемь клинических признаков простой формы шизофрении: 1.Отсутствие критики и ощущения собственной болезни. 2.Аутизм. 3.Уход от контактов с окружающими. 4.Падение инициативы. 5.Снижение интересов. 6.Амбивалентность. 7.Бледность и неадекватность эмоций. 8.Формальные расстройства мышления.[10] Как видим, одни признаки заходят на территорию других, напоминая «слоёный пирог», да ещё и в «области разума». Мы бы добавили к этому еще два признака; 9.Исчезновение чувства юмора и 10.Падение энергетического потенциала при сохранности интеллекта.

Ввиду того, что практически отсутствуют все манифестные проявления психоза в виде кататонии, бреда, псевдогаллюцинаций, эта форма чрезвычайно сложна для диагностики. Пациенты долго «мыкаются» по специалистам, прежде чем им установят диагноз. По критериям МКБ 10 Простой тип шизофрении F20.6 – это расстройство, при котором наблюдается незаметное, но прогрессирующее развитие странностей в поведении, неспособности удовлетворять требованиям общества и снижение всех видов деятельности. Негативные черты шизофрении (уплощение аффекта, потеря воли) развиваются без каких-либо явных предшествующих симптомов психоза[1].

Для лучшего понимания страданий, которые испытывает пациент с простой формой шизофрении, мы сделали небольшую «нарезку» из интернет форума, где такие пациенты пытаются общаться и поддерживать друг друга:

- «Прочитал про простую форму шизофрении в интернете. Точь-в-точь то, что у меня. Никаких психозов, бреда, галюнов - ничего подобного нет, зато эмоциональное оскуднение, низкий энергопотенциал, слабая продуктивность, в общем негативная симптоматика…Эта фигня не лечится, а негативные симптомы только нарастают»

- «Как Вы в эмоциональном плане? (у меня пустота не только в голове, но и в душе). Вспоминаю как я раньше чувствовал и хочется снова, сейчас никому ни сопереживаю, даже если стараюсь очистить голову от мыслей и воспринимать реальность; иногда у меня в голове как будто кто-то довольно улыбается когда люди серьезно страдают (например смотрю новости про какую-нибудь трагедию, где показывают плачущих людей, потерявших близких - умом я понимаю, люди тяжело страдают и что правильной эмоцией было бы сочувствие, но в душе пусто, и тянет ухмыляться, при этом я осознаю что это дико»…

- «Мне вдруг пришло в голову, что я не объяснила в чём заключается дефект, а другие люди и не обязаны ничего знать об этом. Суть такова, что сильно снижается энергетический потенциал, заметно ухудшаются волевые качества и с желаниями проблема. Не психозы, голоса и зрительные галлюцинации являются основаниями для постановки такого диагноза, а именно такие специфические изменения в характере человека. Больше никакое психиатрическое заболевание не вызывает подобных изменений…Лучше ему стало в том смысле, что раньше после поездки по городу или прогулки с друзьями он мог потом лежать в кровати по 3-4 дня без сил, было пару раз, когда он практически не вставал по 3 недели.» - «Сегодня днём спросила ел ли он (не грею специально, в холодильнике еда есть), ответил, что не ел и что его злит, что ему приходится делать сильные волевые усилия, что бы дойти до кухни и разогреть себе еду, опять сказал меняйте лекарство, когда сказала, что во вторник едем к врачу, обрадовался, в глазах надежда, что поможем. Как бы не подвести его опять, процесс-то может быть трудным и долгим, а он на нас надеется.»

- «Только негативка, снижение настроения, потеря желаний, нет сил заставить себя что-то делать, со стороны выглядит как просто огромная такая лень. От нейролептиков побочки «веселые» бывают, лекарства тяжелые для организма, все побочки отслеживать надо, т.е. в чай не подмешаешь, сын сам должен их отслеживать и говорить мне и врачу».

- «А вот меня диагноз напугал до истерики, рыдать я начала ещё в кабинете у первого врача и не могла остановиться всю дорогу домой, возле метро встретились с мужем, напугала и его, довела тоже до слёз , так и ходили с ним по аптекам с заплаканными физиономиями, дома потом тоже на кухне плакали вцепившись друг в друга, а заставить плакать меня обычно задача очень не простая. Но сейчас, я знаю, что мне и сыну нужно делать, узнала-почитала о самом заболевании, немного легче уже. Тем более мне нельзя себя распускать, врач сказала, что у сына со мной связь сильная, он хорошо чувствует мое настроение и оно будет отражаться на нем. Так, что будем жить и улыбаться!

- «Вот в чем коварство простой формы шизофрении, что у неё нет продуктивных проявлений, таких как психозы разнообразные, нет голосов, бреда, сверх идей и тому подобного».

- «Люди болеют разными болезнями и шизофрения не самая страшная из них. Жизнь продолжается, появляются новые лекарства, может повезет и нам и появится новое лекарство, способное сводить симптоматику на нет. В конце концов за последние 60 лет, не появилось ничего принципиально нового в лечении шизофрении, а изучают ее много и серьезно, пора бы удаче и улыбнуться ученым, врачам и заболевшим».

На этом ожидании «чудесного лекарства от шизофрении» - цитаты из интернета можно закончить.

Мы ведем поиски такого средства больше 20 лет. Лекарством его назвать еще нельзя, но, кажется, «удача нам улыбнулась». Вниманию читателей будут представлены несколько пациентов, которым такое «принципиально новое» средство уже помогло. Поскольку дефектное состояние - главный и практически единственный синдром простой формы шизофрении, для статьи мы специально отобрали пациентов только с этим диагнозом.

Пациент «А», 24 года. В эксперимент взят в конце 2016 года. Незадолго до приезда неудачно упал и получил перелом руки. Приехал в гипсе и получил прозвище «бриллиантовая рука». По мнению мамы (мама - врач) и осматривавших его ранее психиатров: «Есть негативные симптомы шизофрении; эмоционально-волевые нарушения, трудности в установлении контактов с людьми, слабость, плохой прерывистый сон ночью, сонливость днем. Психолог дала заключение, что социальное развитие сына «тянет» на 13 лет. Интеллект сохранен, речь связана, логична. Из позитивных симптомов – эпизоды зрительных галлюцинаций 2 года назад. С огромным трудом закончил в 2016 году институт. На работу не устраивается. Себя обслуживает. Диагноз шизофрении психиатр не поставил. Сказал, что психические нарушения есть, но «нужно наблюдать». Прописал нейролептики».

Из анамнеза: Осложненные роды, задержка физического развития. Часто падал, ударялся. В детском саду не адаптировался. Плакал редко, в основном зажимался от испуга. Интереса к детям не проявлял. Наблюдал за чужими играми. Мелкая моторика развита очень плохо. Шнурки научился завязывать ближе к окончанию школы. Всегда был очень медлительным. Интересов к спорту, творчеству не было. Английский, танцы, музыка, спортивные секции, телевизионная студия, центр детского технического творчества – ему нигде не было интересно. Отдали в школу в 7.5 лет. В третьей четверти учительница сказала, что он издаёт какие-то звуки на уроке (кукарекает или издаёт другие громкие звуки и не замечает этого). Есть «свой язык», но только в семье. В 12 лет отправили в пионерлагерь в Анапу. Звонил оттуда, просил его забрать. В средней школе учиться стал плохо. С трудом концентрировался. На элементарные вопросы типа «что кушал сегодня?» отвечал: не помню или не знаю. Учителя задавали вопросы: «У Вас мальчик отстраненный. Он стихи не пишет?» К концу школы стал учиться совсем плохо. Нанимали репетиторов. В институте учился без желания, преподаватели считали, что у него аутизм, так как он почти не общается с однокурсниками. Я заставляла сына учиться. Много прогуливал и врал. Примерно весной 2015 года позвонил возмущённый преподаватель из института и пожаловался, что сын был на первой паре, а со второй сбежал. Когда стала выяснять, зачем он так сделал, сказал, что « очень захотел спать». Пожаловался, что ночью постоянно просыпается. А днем очень хочет спать. Еще рассказал, что у него были видения: большая игрушка, лежавшая на шкафу, показалась ему чудовищем. Он испугался и включил свет. Такие видения были у него и раньше. Бред никогда от сына не слышала. Он живет очень замкнуто. Мало общается даже с нами, родными. Редко смотрит в глаза. Не любит прикосновений. Единственный друг, который приобщил его к компьютерным играм, уехал в другой город. Но к общению тянется. Появился старинный приятель, тоже помешанный на компьютерных играх, - с ним общается с удовольствием. Общение состоит в совместной компьютерной игре, просмотре фильмов. О том, чем занимается приятель, где живет, что он ел и какие у него проблемы - не интересуется. Работу по дому делает, когда попросишь, и не очень качественно. Сам инициативу не проявляет. Очень медлительный. В октябре 2016 года устроили его на работу по знакомству геодезистом-техником. Уехал на вахту. Надо было валить лес, делать просеку. У него спросили: «работал бензопилой?». Сказал, что не работал – бензопилу не доверили. Выполнял подсобную работу. 4 дня работал и считал, что всё хорошо. На 5 день отказался выпивать с геодезистами (принципиально не пьет и не курит). На 6 день не встал вовремя на работу. Говорит, что его не разбудили. С работы попросили уволиться.

По специальности работу не нашёл. Предложила устроиться в салон связи. Обсуждала с ним, какие вопросы могут задать на собеседовании, увидела заторможенность и маску на лице – никаких эмоций, ничего не говорил. Решила, что это страх. Предложила пойти к психологу, чтобы бороться со страхом. Согласился. Потом сама сходила к этому психологу. Она предположила, что у сына шизофрения. Посоветовала сходить к психиатру. В ПНД сына протестировал клинический психолог. Дальше его посмотрел зав поликлиническим отделением ПНД – сказал, что есть эмоционально-волевые нарушения. Дальше посмотрел психиатр участковый, сказал, что психические нарушения есть, а по поводу диагноза сказал: «надо смотреть еще, может, консилиум соберем».

В конце 2016 года, сразу по прибытии пациента «А» в клинику, мы собрали консилиум. Без решения консилиума пациенты в эксперимент не попадают. Единогласно вынесли диагноз: F20.6 Шизофрения, простая форма. Психический статус при поступлении: лицо маскообразное, взгляд потуплен, поза сгорбленная, движения замедленны. В месте, времени и собственной личности ориентирован правильно. Бредовых идей не высказывает. Галлюцинации отрицает и поведением их не обнаруживает. Отвечает на вопросы по существу, после некоторой паузы, односложно, тихим, едва слышным голосом. Правильно трактует сложные поговорки. Эмоционально монотонен, подчиняем. Равнодушен ко всему, что с ним происходит. Во всем слушается маму. PANSS: позитивные 10, негативные 36.

Первые два месяца мама постоянно бегала за ним с градусником и очень нервничала. Температура поднималась после каждой ингаляции цитокинов до фибрильных цифр (38.5 – 39.2). На третьем месяце, после ингаляции, температура поднималась только до 37.5 и держалась не более часа. На четвертом месяце пациент неожиданно заговорил; громко, фразами, на хорошем литературном языке и с тех пор уже не останавливался до конца эксперимента. Много рассказывал о своих прошлых переживаниях, впечатлениях от природы, общения с окружающими. Стал писать рассказы. Появился крепкий ночной сон. Спит десять часов ночью и часа по два днём. Серьёзно и безответно влюбился. Много читает. Помогает по хозяйству. Написал и отправил резюме, чтобы устроиться на работу по специальности. В 24 года наконец утратил «невинность». Новый 2018 год уехал встречать домой. Катамнез один год. В настоящее время работает. Самостоятельно заработал нужную сумму денег, оформил документы и полтора месяца путешествовал по странам Евросоюза. Вернулся. Свободно и легко общается. Хорошо спит. При выписке PANSS: позитивные 8, негативные 8.

Пациент «А»: полисомнограмма при поступлении и для сравнения через четыре месяца ингаляций цитокинов.

Общая продолжительность сна 387 минут, латентный период сна (время засыпания) 53 минуты, эффективность сна 77% (норма более 85%). Увеличено время засыпания, усилена двигательная активность, значительно увеличено количество кратковременных пробуждений. Стадии сна фрагментированы, значительно снижена общая продолжительность дельта-сна и фазы быстрого сна, циклы сна нестабильные, различной продолжительности (от 30 до 120 минут).

Рис.4 График сна пациента «А» за 9 января 2017г.

Общая продолжительность сна 387 минут, латентный период сна (время засыпания) 16 минут – первый эпизод сна, постоянный сон – через 39 минут, эффективность сна 80% (норма более 85%). Наблюдаются единичные эпизоды движений во сне, увеличено количество кратковременных пробуждений и время бодрствования в период сна (35 минут). Незначительно снижена общая продолжительность дельта-сна и фазы быстрого сна. В сравнении с обследованием от 9.01.2017 отмечается умеренная положительная динамика: уменьшение времени засыпания, значительное снижение двигательной активности во сне, увеличение продолжительности глубоких стадий сна (дельта-сна и ФБС), стадии сна со значительно менее выраженной фрагментацией, примерно одинаковой продолжительности, чуть большая эффективность сна.

Рис.5 График сна пациента «А» за 4 мая 2017г.

К сожалению, третью полисомнограмму, перед выпиской, когда он спал по 10 – 12 часов в сутки, пациенту «А» сделать не удалось. Он решил встретить новый 2018 год дома и неожиданно уехал. Но динамика MRT говорит сама за себя.

Динамическая картина MRT пациента «А» за 2017 год. (на каждом снимке - три томограммы - одинаковые по технологии и по анатомической локализации, сделанные в течение 2017 года:слева - в январе 2017 г., по середине - в мае 2017 г. и слева - в декабре 2017 г)

Рис.6 Пациент «А». Снижение ангиоспастических проявлений церебральных артерий. (Технология PHAS МР-ангиография (безконтрастная), вид сверху. Желтые стрелки указывают на правые СМА, синие стрелки – на левые СМА. В течение лечения - снижение ангиоспастических проявлений (на правой томограмме – в начале лечения контуры СМА неровные, с «перетяжками»); на средней и левой томограммах в ходе лечения - средние мозговые артерии (СМА) стали ровными по контуру и равномерными по диаметру )

Рис.7 Правый гиппокамп и ножки мозга – крупно. Пациент «А» (технология Т2-ВИ; желтые стрелки указывают на очаги расширения паравазального пространства (Вирхова-Робина) в правом гипокампе (объемные стрелки) и в ножках мозга (стрелки в виде трехлучевой звезды). В ходе лечения часть очагов становится меньше по размерам и по интенсивности, что указывает на снижение выраженности отечности паравазальных пространств. Аналогично в других регионах – в левом гипокампе (стрелками не показано) также происходит снижение выраженности глиозных очагов (вот что я понимал под «умеренное снижение плотности глиозных очагов в правом гипокампе и в ножках мозга»))

Рис.8 Правая теменно-затылочная область. Пациент «А» (правая теменно-затыл область» - технология Т2-ВИ; желтая стрелка указывает на очаг расширения паравазального пространства (Вирхова-Робина) в белом веществе правой теменной доли – в начале лечения (левая томограмма) расширение неровное, в виде цепочки микрокист, а в ходе лечения оно уменьшается в диаметре и становится равномерным. Аналогично в других регионах белого вещества происходит снижение плотности глиозных очагов (как и в теменно-затылочной области правой теменной доли))

Рис.9 Правая теменно-затылочная область – крупно. Пациент «А»

Рис.10 Ножка гипофиза - перерыв – крупно. Пациент «А» (технология FLAIR - зона ножки гипофиза обозначена кругом; в начале лечения перерыв выражен достаточно сильно, а в динамике лечения происходит ликвидация "перерыва" в ножке гипофиза: вероятно – снижение уровня отечности тканей ножки гипофиза и восстановление перемещения рилизинг-факторов из гипоталамуса гипофизарных гормонов.)

Рис.11 Пациент «А». Отёчность эпифиза – крупно (технология FLAIR - овал в передней части эпифиза выделен для изменения уровня сигнала и если в начале лечения средняя была 3042+-235, то в конце – 2748+-331, что указывает на снижение отечности в эпифизе)

Рис. 12 Пациент «А». Отечный микроочаг субкортикально в левой лобной доле – крупно (технология FLAIR - небольшой овал на границе поясной и верхней лобной извилины по медиальной поверхности левой лобной доли выделен для изменения уровня сигнала и если в начале лечения средняя была 3622+-415, то в конце – 2696+-195, что указывает на снижение отечности в очаге временного нарушения кровообращения (по типу микроОНМК), уменьшение самого отечного очага.)

Рис. 13. Динамика (PPI). Пациент «А»

Вторая пациентка «М» 1988 г.р. В эксперименте 14 месяцев с июля 2017 г. по сентябрь 2018 г. С детства была активной, подвижной, было много увлечений. Психическое состояние изменилось примерно с 16лет: стало тяжело учиться, появилась рассеянность, трудности в осмыслении заданий, обидчивость на других людей, подруг, родителей. Классную руководительницу считала «энергетическим вампиром», боялась. Постепенно стала молчаливой, скрытной. О переживаниях и проблемах с психикой никому не рассказывала, «думала, пройдёт». С трудом окончила школу и поступила в ВУЗ на специальность «Международный туризм и гостиничный сервис». Но с третьего курса появилась усталость, «хотелось всё время лежать», «перестала иметь желания», стало трудно ориентироваться, «как будто воспринимала всё через стекло», «трудно стало соображать, мысли терялись». В этот период впервые осматривалась психиатром. При осмотре диагноз установлен не был. С трудом сдала экзамены, но на выпускной вечер не пошла. Замкнулась, предпочитала быть одна, находила «утешение в себе». Работать не могла: не было энергии. Родители возили дочь по курортам и санаториям. Ничего не помогало. Стал меняться голос. Опять решила учиться на юриста. В это время начала «особенно сильно» уставать, хотелось «только лежать», предпочитала одиночество, старалась уединяться, с подругами не общалась. Когда приходили родственники, старалась не встречаться с ними. Перестала чем-либо интересоваться, раздражалась, плакала и говорила, что у неё «нет сил», появилась «мания» чистоты, постоянно и навязчиво мыла руки.

Психическое состояние на июль 2017г.: Сознание не помрачено. Ориентирована полностью. Держится скованно. Избегает прикасаться к предметам. «Брезгаю». Голос «кукольный». Речь ускоренна, сбивчива, говорит тонким детским голосом, слова порой неразборчивы. На вопросы отвечает правильно, по существу, но после значительной паузы. О себе говорит непоследовательно, путано. Мышление в замедленном темпе. Активно бредовых идей не высказывает. Обманы восприятия отрицает, поведением не выявляет. Считает, что психического расстройства у неё нет, на осмотр согласилась благодаря уговорам родителей. Критика к болезни отсутствует. Шуток не понимает вовсе. Сразу обижается. Психолог констатирует грубые эмоционально-волевые нарушения. Диагноз консилиума: Шизофрения, простая форма. F20.6 PANSS: позитивные 21, негативные 30.

Первые два месяца крайне пассивная, вялая, безынициативная, ничем не интересуется, держится замкнуто, сохраняется повышенная «брезгливость», разговаривает детским тоненьким голосом, плохо спит. После третьего месяца ингаляций стала более активна, общительна, появились интересы, желания. Участвовала в общих мероприятиях, голос стал эмоциональнее и насыщеннее. Нормализовался сон. Стала тяготиться пребыванием в клинике, скучала по дому, появились планы на будущее. К новому 2018 году выписана недолеченная, но с улучшением. При выписке PANSS: позитивные 15, негативные 20.

Летом 2018 года приехала на контрольное обследование МРТ. Результаты МРТ оказались столь обнадёживающие, что пациентка вновь приглашена для продолжения эксперимента. За время ее отсутствия правила в клинике изменились; все выздоравливающие пациенты должны были брать на себя обязанности по уборке помещений и уходу за другими пациентами. «М» заявила, что у нее «два высших образования и унитаз за собой она чистить не собирается». По этой причине через 10 дней «М» прекратила участие в эксперименте и, не долечившись, покинула клинику. Тем не менее, результаты полисомнографии, МРТ и клинические показатели свидетельствуют о том, что достигнутое улучшение значительно.

Общая продолжительность сна 161 минута, латентный период сна (время засыпания) 224 минуты, латентность ФБС - 320 минут, эффективность сна 27% (норма более 85%). Сон представлен укороченными и незавершёнными циклами, с нарушенной структурой (изменённое соотношение стадий и фаз сна). Значительно увеличено время бодрствования в период сна - 203 минуты (55%).

Рис.14. Полисомнография пациентки «М» за 31 августа 2017

Общая продолжительность сна 398 минут, латентный период сна (время засыпания) 262 минуты, латентность ФБС 42 минуты, эффективность сна 59% (норма более 85%), поддержание сна 97%. Идентифицируются 4 завершённых цикла сна длительностью 80-100 минут. Умеренно снижена продолжительность дельта-сна и ФБС. Усилена двигательная активность. В сравнении с обследованием 31.08.2017 отмечается положительная динамика: циклы сна хорошо выражены, имеют нормальную продолжительность, хотя сохраняется умеренная фрагментация стадий в 1-м цикле сна; несмотря на сохранившееся значительное увеличение времени засыпания (за счёт чего снижена эффективность сна), поддержание сна нормальное (97%).

Рис.15. Полисомнография пациентки «М» за 14 декабря 2017

Динамика МРТ пациентки «М». Три томограммы (снимки одинаковые по технологии и анатомической локализации) сделаны в течение лечения в августе 2017 г - слева, в декабре 2017 г - посередине, в августе 2018 г - справа.

Рис.16 Пациентка «М». Зона ромбовидной ямки 4-го желудочка - глиоз (технология Т2-ВИ, желтые стрелки указывают на очаги в области дна 4-го желудочка – в ходе лечения снижение интенсивности и размеров глиозных очагов в области дна 4-го желудочка (в проекции ядер ЧМН-нервов))

Рис.17. Пациентка «М». Зоны правого и левого гипокапмпов в области вершин нижних рогов боковых желудочков – глиоз (технология Т2-ВИ, зоны обеих гипокампов в области вершин нижних рогов боковых желудочков выделены кругами, которых имеются очаги глиоза за счет расширения паравазальных пространств (Вирхова-Робина). В ходе лечения происходит уменьшение размеров и снижение интенсивности сигнала от очагов глиоза в зонах правого и левого гипокампов)

Рис.18. Пациентка «М». Левая теменно-затылочная зона – глиоз (технология Т2-ВИ, желтые овалы окружают зоны белого вещества в левой и правой теменно-затылочной области, там видны линейные белые вытянутые очаг – расширенные пространства Вирхова-Робина – за счет глиозных изменений. В ходе лечения видно снижение интенсивности и размеров глиозных очагов.)

Рис.19. Пациентка «М». Правая ножка мозга – глиоз (технология Т2-ВИ, желтые стрелки указывают на очаги в правой ножке мозга – это расширенные пространства Вирхова-Робина – за счет глиозных изменений (особенно – на левой томограмме, в начале лечения). В течение лечения происходит выраженное снижение размеров и выраженности глиозных очагов)

Рис.20. Пациентка «М». Рассасывание микрогеморрагических очагов (темные) в области обеих внутренних капсул на уровне базальных ядер (технология T2*-ВИ (SWAN), черные стрелки указывают на темные очаги скопления метаболитов гемоглобина (железа) в области обеих внутренних капсул на уровне базальных ядер. На левой томограмме (начало лечения) очаги расплывчатые, а в ходе лечения становятся «кольцеобразными», со светлым центром, где концентрация метаболитов гемоглобина снижается, т.е. идет ликвидация последствий микрогеморрагических кровоизлияний (на капиллярном уровне))

Рис. 21. Динамика ( PPI). Пациентка «М»

Третий пациент «Е» в эксперименте с лета 2015 года. Заключение консилиума: Шизофрения. Простая форма. F20.6

«Е» через месяц вынужден был прервать эксперимент по семейным обстоятельствам. Хотя клиническое улучшение было значительным, он будет описан кратко потому, что МРТ и полисомнограмма впервые были сделаны только в октябре 2018 года. Вот как пациент сам описывает своё состояние: «Я решил обратиться к психиатру по причине того что точно знал, что один из членов моей семьи болел шизофренией. Длительное время читал об этой болезни в интернете и обнаружил некоторые симптомы простой формы шизофрении в своём поведении: рассеянность внимания, социальная оторванность, слабоволие, апатия, частая бессонница, приступообразный психоз.

После одного месяца ингаляционного применения цитокинов почувствовал значительное улучшение в поведении, а именно стал более сосредоточенным, появилась уверенность в общении с людьми. Я уехал домой. Устроился на работу. Заочно закончил институт. Купил квартиру. Однако остаются сложности в общении, особенно с противоположным полом. Спустя три года, осенью 2018 года, вновь решил продолжить лечение».

Заключение:

Дельта сон представляет собой в значительной степени механический процесс направленного продвижения ликвора по околососудистым пространствам, движущим механизмом которого является скоординированное расширение и сжатие «ножек» астроцитов.Глимфатические каналы формируются в интерстиции при потере значительного объёма цитоплазмы «ножками» астроцитов (около 60 %), преимущественно во время медленного сна. Поток тканевой жидкости приводится в движение вначале пульсацией пенетрирующих артерий и направлен, соответственно, из периартериального пространства к перивенозному. Поскольку пульсация вен отсутствует, продвижение ликвора по перивенозным пространствам осуществляется групповым (доменным) увеличением и уменьшением объема «ножек» астроцитов, которое в свою очередь управляется изменением проницаемости аквапариновых каналов. Вывод продуктов метаболизма осуществляется при помощи формирования «скользящих астроглиальных муфт» на капиллярах и венулах. Более половины глиоваскулярного объема муфт состоит из кассетно расположенных каналов аквапарина- 4.

Отличительной особенностью и основной причиной шизофрении является поражение системы управления проницаемостью мембран на «ножках» астроцитов. Нарушение регуляции аквапаринового насоса ведет к накоплению продуктов метаболизма без всякой возможности компенсации. К сожалению, никакие самые современные нейролептики его не восстанавливают.

Основным диагностическим критерием шизофрении в ближайшем будущем должны стать количественные и качественные показатели сна

Накопленные нами данные позволяют утверждать что:

1. Ремиссия может быть такого качества и длительности, что установленный диагноз шизофрении после успешного применения цитокинов и восстановления физиологической структуры сна можно снять, а пациента несколько раз госпитализированного в прошлом – признать психически здоровым.

2. Для диагностики и наблюдения за динамикой шизофренического процесса в первую очередь следует использовать данные полисомнографии. После нескольких лет наблюдения за динамикой изменений параметров сна у тех пациентов, которых нам удалось вылечить (то есть без всякого поддерживающего лечения они имеют многолетнюю стойкую клиническую ремиссию с редукцией дефектной симптоматики), мы утверждаем, что нарушения сна играют в патогенезе шизофрении ведущую роль на всех её этапах от дебюта до исхода. Более того, специфические нарушения третьей и четвертой фазы медленного сна (точнее, их частичное или полное отсутствие) являются основной причиной наступления дефекта.

3. Как только нам удаётся добиться полноценного физиологического сна, слуховые и зрительные галлюцинации полностью исчезают. Появляется критика. Вслед за этим постепенно исчезает дефектная симптоматика. Восстанавливаются эмоции: вначале отрицательные, а через некоторое время положительные.

Список литературы:

1. Чуркин А.А. Матюшов А.Н. Практическое руководство по применению МКБ-10 в психиатрии и наркологии. М, 2010 С 48-58.

2. Воронов А.И. Новый взгляд на патогенез и лечение шизофрении Академический журнал Западной Сибири №3 Том14 2018 С.64-72.

3. Braff D, Stone C, Callaway E, Geyer M, Glick I, Bali L. Prestimulus effects on human startle reflex in normals and schizophrenics.Psychophysiology. 1978 Jul;15(4):339-43

4. Kumari V, Das M, Zachariah E, Ettinger U, Sharma T. Reduced prepulse inhibition in unaffected siblings of schizophrenia patients.Psychophysiology. 2005 Sep;42(5):588-94.

5. Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D., et al.. Why Do Humans and Many Other Animals Sleep? //Neuroscience. 2001. №2

6. Steven A. Goldman, Nedergaard Maiken The Brain’s WasteDisposal System May Be Enlisted to Treat Alzheimer’s and Other Brain Illnesses // Sientific American. 2016 March. 1.

7. Ю.Кириченко и др. Щелевые контакты в составе нейро-глио-сосудистых ансамблей в колонках баррельной коры крыс Цитология 2018 т.60 стр.448.

8. Giaume C., Koulakoff A., Roux L., Holcman D., Rouach N. 2010. Astroglial networks: a step further in neuroglial and gliovascular interactions. Nat. Rev. Neurosci. 11 : 87—99.

9. Meshulam L., Galron R., Kanner S., De Pitta M., Bonifazi P., Goldin M., Frenkel D., Ben-Jacob E., Barzilai A. 2012. The role of the neuro-astro-vascular unit in the etiology of ataxia telangiectasia. Front. Pharmacol. 3 : 157.

10. Antoni Kalinowski Kryteria diagnostyczne i rokowanie w schizofrenii prostej // Psychiatria Polska : журнал. — 1980. — Вып. 14 (5). — С. 497—504.