ШИЗОФРЕНИЯ. ЛЕЧЕНИЕ ЦИТОКИНАМИ

Посвящается ныне здравствующему профессору, д.б.н. Михаилу Абрамовичу Гилинскому.

 

УДК

Воронов Александр Иванович, врач–психиатр, к.м.н.

ФГБНУ Научно-исследовательский Институт Фундаментальной и Клинической иммунологии  (НИИФКИ) г. Новосибирск

тел . +79139128907

e-mail: voronov88888@yandex.ru

 

Ряд  провоцирующих факторов, на фоне генетически обусловленного аутоиммунного дисбаланса Тh1/Тh2, запускает атаку антител, продуцируемых В-клетками лимфатической системы, против глиальных клеток обонятельного мозга. Возникающее нейровоспаление,  нейродегенерация астроцитов и олигодендроцитов нарушает метаболизм нейронов ядер ретикулярной формации, регулирующих процессы сна и бодрствования. Патологическое возбуждение нейронов системы бодрствования, продолжающееся во время ночного сна, серьезно искажает его структуру. Компенсаторный сон отдельных участков мозга на фоне бодрствования, проявляется расстройством внимания, псевдогаллюцинациями, инициирующими бредовые идеи. Ингаляционная доставка цитокинов в пораженную область, балансирует Тh1/Тh2 процессы. Нейровоспаление тормозится, глия восстанавливается за счет непрерывного размножения клеток. Клинически это проявляется нормализацией структуры сна, восстановлением внимания, исчезновением психопродуктивной симптоматики и выходом в ремиссию, часто с редукцией дефекта.

Ключевые слова: шизофрения,  цитокины,  патогенез

SCHIZOPHRENIA. TREATMENT WITH CYTOKINES
 

Voronov A.I., PhD, psychiatrist

Scientific Research Institute of Clinical immunology, Siberian Branch, Academy of Medical Sciences of Russia

Combination of several non-specific provoking factors with genetic background (shifting Th1/Th2 system homeostasis) may result in starting of humoral (B-cell) immune reaction against glial cells of the olfactory brain.  Subsequent neuroinflammation and astrocyte and oligodendrocyte cells neurodegeneration disturb the metabolism of some important structures in brainstem reticular formation which involved in regulation of sleep-wakefulness cycle. Hyperexcitation of waking system neurons leads to significant sleep pattern changes. Consequently “compensatory sleep” of the selected brain regions is developed, that result in attention deficit, pseudohallucinations and delusions. We believe that the inhalation therapy with cytokine mixture can restore of Th1/Th2 cytokine balance and promote against the processes of neuroinflammation, with the glial cells proliferation. Clinically it’s manifested by normalization of sleep cycle structure, increased function of attention, elimination of positive symptoms and remission, often with negative and cognitive symptoms reduction.

Key words: schizophrenia, cytokines, pathogenesis

 

Основная задача этой публикации в том, чтобы возможно более простым языком объяснить всем, кому это интересно, особенно неспециалистам, которых этот вопрос мучает даже по ночам, механизм  действия нейролептиков и цитокинов на патологический процесс при шизофрении. Автор будет удовлетворен, если эта разница станет понятна не только психиатрам, но и любому читателю.

Для наглядности вообразите себе часы с боем, старинные, со стрелками. Пока часы идут исправно, мы отмечаем про себя время, услышав бой или взглянув на стрелки. Таким же образом, психически здоровый человек, гармонично взаимодействует с обществом. Но вот случилась шизофрения. У заболевшего пропадает энергия, исчезают стремления, воля. В условных «часах» пропадает бой, а стрелки начинают вести себя «неправильно»: то отстают, то спешат. Иначе говоря, заболевший обращает на себя внимание «неправильным поведением»: тоскует, уходит в себя, галлюцинирует или без причины возбуждается... Непорядок! Человека надо лечить. Условные «часы» надо ремонтировать. Ну, бой ладно, только спать мешал, а вот стрелки доставляют множество неудобств: каждый день на десять минут подводить приходится. Понесли «часы» в мастерскую (положили человека в больницу), а мастера (психиатры) говорят: «Механизм древний, сложный, секрет починки утрачен. Вы пока что стрелки каждый день подводите» (вот Вам нейролептики, давайте ежедневно). «А если станут на час отставать?» «Ну, тогда будете на час подводить» (нейролептиков у нас хватит).

А по-другому можно? Мы убедились многократно - можно! Но, чтобы понять как, надо хотя бы в общих чертах, познакомится с принципами работы человеческого мозга, говоря условно, «механизма заведенного природой». Мы понимаем в этом далеко не всё, но постараемся объяснить столько, сколько сами разумеем. Итак, как можно проще о самом сложном…

По подсчетам Сюзанны Херкулано-Хоузел приблизительно 86 миллиардов нейронов и 800 миллиардов глиальных клеток, призванных обеспечивать слаженную работу этих нейронов, компактно собраны природой в объеме черепа. Все множество клеток мозга условно делят на «серое» и «белое» вещество. В массе нейроны имеют серый цвет. Серое вещество представлено телами и дендритами (короткими отростками) нейронов. Шесть слоев нейронов составляют мозговую кору, а в глубине мозга скопления нейронов образуют многочисленные ядра ствола, обонятельного мозга и подкорки. Все нейроны круглосуточно «общаются» между собой, причем в период сна интенсивность контактов часто бывает выше, чем в бодрствовании. Внутри нейронов информация передается кодированными электрическими импульсами. Но между собой нейроны «общаются» только химическим способом. В местах контактов (синапсах) выделяются химические вещества - медиаторы, несущие информацию другому нейрону. Это главный механизм работы мозга - «часов, заведенных природой». Нейроны практически не размножаются, а интенсивность «общения» определяется количеством контактов  на их отростках (синапсах).

Мозг потребляет четверть всей энергии организма, хотя весит чуть меньше 2% от его массы. Слаженная работа нейронного механизма обеспечивается не менее слаженной работой многочисленных и разнообразных клеток обеспечения.  Многие из них содержат миелин, изолирующий отростки нейронов друг от друга (как изоляция проводов в электрическом кабеле). Миелин имеет белый цвет, поэтому вся масса клеток обеспечения называется «белым веществом» или глией. По аналогии с часами корпус, пружина, циферблат окружают часовой механизм и обеспечивают его  работу. Разрушение этих деталей приводит к неправильным показаниям стрелок. Разрушение клеток глии немедленно меняет согласованную работу нейронов. В результате, заболевший обнаруживает разнообразные виды «неправильного поведения».

Клетки глии питают нейроны, влияют на их «общительность», не позволяют им «ругаться друг с другом», влияют на число синапсов на дендритах и аксонах, не пускают к ним яды, даже участвуют в проведении импульса внутри аксона, регулируя потоки кальция. Последние исследования показали, что глиальные клетки, как и нейроны, тоже общаются друг с другом с помощью химических сигналов и работают в мозге согласованно.  Глия не способна передавать и генерировать импульсы, зато ее клетки, в отличие от нейронов, постоянно и интенсивно делятся. Обратите внимание, это очень важно! Погибшие или пострадавшие астроциты, олигодендроциты и мелкие клетки глии способны восстановить свое число и функцию. Этот процесс находится в состоянии динамического равновесия. Гибель клеток «белого» вещества компенсируется их размножением. Аутоиммунная агрессия антител  разрушает клетки глии, вызывает нейровоспаление и нейродегенерацию, но стоит атаке ослабнуть, процесс размножения глии восстанавливает былое равновесие. Как поврежденные «часы» волшебным образом восстанавливали бы свой циферблат или корпус сами. Именно возможность самовосстановления клеток глии лежит в основе спонтанных ремиссий и приступообразного течения шизофрении.

Всю жизнь нейроны мозга непрерывно воспринимают, накапливают, сортируют и анализируют сигналы окружающей среды. Мозг обязан заранее определить вероятные угрозы и успеть избежать их до того, как они наступят. Анализ и выработка новых стратегий поведения преимущественно происходит во сне, который у человека занимает треть жизни. Без сна  не существует ни один организм, имеющий нервную систему. Сон можно сравнить с «часовой пружиной». Без завода «часы» остановятся. Без сна человек погибнет быстрее, чем без воды и пищи. Голод, жажда, реальная или мнимая опасность отступят, чтобы дать мозгу хоть немного поспать.

Сон - это настоящая жизнь мозга. Только отгородившись от внешнего мира и закрыв глаза, мозг может «пожить» для себя. В норме он делает это так: медленно «спускается» на четыре ступеньки вниз, на последней ступеньке задерживается. Потом моментально, оттолкнувшись от второй ступеньки, «прыгает» вверх и ведет себя некоторое время так, как будто проснулся, однако не просыпается, а вместо этого опять медленно спускается по ступенькам. И так пять или шесть раз за ночь, с той только разницей, что на нижней ступеньке с каждым разом мозг проводит времени все меньше, а «наверху», все больше. «Спуск вниз» – это «медленный сон» разделенный на четыре фазы (иначе Non-REM-сон). Соответственно: 1-я фаза - дремота 5-10 минут; 2-я фаза - поверхностный сон, который длится около 20 минут; 3 и 4 фаза - глубокий и очень глубокий сон 30-45 минут. После этого спящий ненадолго возвращается во 2-ю фазу медленного сна, после которой возникает первый эпизод «быстрого сна» (REM-сон с быстрым движением глаз). Это вышеупомянутый «взлет наверх» без пробуждения. Вся эта последовательность называется «циклом» и длится около 90 минут. 

Для лучшего понимания этого весьма сложного и до конца не изученного процесса, представьте такую картину. Каждую ночь Вы медленно спускаетесь в подпол. На каждой из четырех ступенек  берете нечто очень важное, нужное Вам. Самое вкусное, скажем, вишневое варенье находится на последней, четвертой ступеньке. На ней Вы задерживаетесь дольше всего. Собственно за вареньем и шли! Потом непостижимым образом взлетаете на чердак и копаетесь среди забытых вещей (REM-сон). Потом опять медленно за вареньем (Non-REM-сон). И так раз пять или шесть за ночь. Ближе к утру на чердаке Вы копаетесь все дольше, а  вареньем лакомитесь все меньше. Это в норме. Заболевший шизофренией делает все не так: до варенья (на четвертой ступеньке) он почти никогда не добирается, а если и добирается, то «вишенку» из банки выловить не успевает. На третьей ступеньке (глубокий сон) часто не может найти то, что искал, а на чердаке (REM-сон с быстрым движением глаз), ему не удается разложить старые вещи по полочкам, навести порядок, и, когда наступает время проснуться, «жуткий бардак» в голове заметен не только психиатрам и родственникам, но и всем вокруг. Окружающие настаивают, чтобы «часы срочно отнесли в ремонт», иногда настаивают через суд. Так случилось с музыкантом из нашей последней статьи, который ломился к соседям с требованием выключить «действующие» на него электрические приборы [3].

Расстройства сна при шизофрении настолько специфичны, что резко отличаются не только от простой бессонницы, но и от расстройств сна при депрессии, инсульте, сотрясении и т.д. Такая специфика расстройств могла бы служить важным  предиктором (признаком) для диагностики, но стационары не имеют полисомнографов, потому что дорого, да и хлопотно. Все генетические родственники пациентов имеют похожие расстройства сна, хотя в гораздо меньшей степени.

Для ночного сна при  шизофрении характерно: 1) нарушение засыпания; 2) прерывистость сна; 3) сокращение четвертой фазы сна;  4) разрегуляция REM-фазы сна (снижение периода REM-латентности, сокращение доли REM -сна в течение ночи, особенно в период обострения); 5) дефицит переработки информации во время сна. Все пять нарушений длятся годами, практически не поддаются лечению известными лекарствами. Несмотря на значительные дозы транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков две трети пациентов продолжают спать так, как описано выше. Треть пациентов психиатрических стационаров под действием нейролептиков спят днем и ночью, но это совсем не физиологический сон, выздоровления он не несет. Гиперсомния является частым (24–31%) побочным эффектом психофармакотерапии шизофрении.  

Причиной стойких специфических расстройств сна при шизофрении можно назвать патологическую активность (в том числе и в период ночного сна) нейронов цепочки ядер ретикулярной формации в системе бодрствования. Ядра содержат набор химических веществ для  «общения» - медиаторов. Дофамин, серотонин, гистамин, ГАМК, норадреналин, ацетилхолин – это только некоторые медиаторы, правильный синтез и выделение которых позволяет хорошо выспаться и активно бодрствовать. Ядра системы бодрствования работают только вместе. Прекращение работы даже одного ядра означает потерю сознания и кому. Связь между нейронами сверхнадежная, ее обеспечивают покрытые  миелином аксоны и слаженная работа множества разнообразных клеток глии. Когда глиальные клетки в результате аутоиммунной атаки повреждаются, система бодрствования как бы «перевозбуждается» и сохраняет активность даже ночью, что делает ночной сон неполноценным, как раз таким, как описано выше. Исчезают или сокращаются  самые глубокие стадии медленного сна - третья и четвертая (заболевшему, не достается «вишенки», а часто и самого «варенья"). Искажается фаза быстрого сна (не получается рассортировать бардак на чердаке). Не отдохнувший за ночь мозг отдельными участками («пирамидками») начинает спать днем. Проявляется это специфическими только для шизофрении псевдогаллюцинациями, частым результатом которых становятся бредовые идеи. Сон на несколько суток может пропасть вовсе. Это во многом ухудшает прогноз.

Действие нейролептиков на нейроны ядер системы бодрствования – блокирующее. Например, галоперидол блокирует дофаминовые рецепторы, (все пять типов), но, к несчастью, не только там, где надо, а по всему организму. Пациенты галоперидол не любят, слишком много неприятных побочных эффектов. На сегодняшний день самым результативным в этом плане является азалептин (клозапин, открытый еще в 1971 году). Препарат тоже блокирует все пять типов дофаминовых рецепторов, но уже не по всему организму, а избирательно, плюс три типа серотониновых, плюс четыре из пяти типов мускариновых, плюс Н1-гистаминовые рецепторы. Перевозбужденная система бодрствования, работающая в том числе на этих медиаторах, искусственно притормаживается. Не случайно пациенты «для сна» просят назначить азалептин. Структура медленноволнового сна, даже под действием клозапина, восстанавливается только частично. Медленный сон остается поверхностным, третьей и четвертой стадии почти нет, хотя внешне пациент спит. Нет и полноценного быстрого сна. Днем, в период бодрствования, на энцефалограмме продолжают появляться сонные веретена. В общем, несмотря на регулярный прием нейролептиков и внешне «правильное поведение» пациента, полноценно пациент не спит никогда.

Сейчас доказано, что после физиологического ночного сна сокращается площадь синаптических контактов между нейронами. Разбухшие в период бодрствования, синапсы после сна уменьшаются в размерах (на 18-20%) [4, 5]. Неполноценный сон заболевшего шизофренией такого эффекта не дает. После сна нет чувства отдыха. «Дни тяжелые, ночи тяжелые», - сказал один пациент, а точнее и не скажешь. За неимением ничего лучшего, все, заболевшие шизофренией, дома и в стационарах продолжают лечиться нейролептиками. Тем, кто отказывается их пить, колют пролонги, которые дозировать сложнее.

Тем временем аутоиммунный процесс, как «ржавчина в часах», продолжает разрушать клетки глии. Регулярный прием поддерживающих доз нейролептиков на «ржавчину» не действует. Но родственники и сам пациент успокаиваются, потому что «стрелки» начинают показывать время «правильно». Между тем, разрушительный аутоиммунный процесс («ржавчина») не останавливается, и через 5-7 лет «часы» врут уже серьезно. Нейролептики в любом их сочетании с антидепрессантами, транквилизаторами и снотворными не способны сделать сон при шизофрении физиологически нормальным. Инструмент не тот. Это как ремонтировать «часы» гаечными ключами от трактора. Нейролептики только снижают накал «конфликта», «ругани» между нейронами. Иначе говоря, не будучи в состоянии устранить причину заболевания, успешно сражаются со следствием (неправильным поведением).

Психиатры меняют нейролептики, увеличивают дозу, назначают пролонги, добавляют антидепрессанты. Родственники ищут «самого лучшего врача», прочесывают интернет, сохраняя надежду… НО!!! Процесс,  разрушающий вначале только глию, добирается и до нейронов. Кончается это инвалидностью, шизофреническим дефектом и домом психохроников.

Другой путь мог бы такой сценарий остановить! Но, консерватизм коллег, основанный на циркулярах Минздрава и двухтомнике Снежневского, неосведомленность пациентов и родственников, лишают недавно заболевших F20 такой возможности. Пережитый «без видимых, внешних потерь» дебют, сносное самочувствие между первыми госпитализациями вселяют веру в медицину и надежду на благоприятный исход. Тем временем нейровоспаление, как ржавчина в часах, делает свое дело. Через 5 лет самые современные нейролептики помогают меньше, а через 7–8 почти не помогают.  Когда «часы» перестают «тикать» -  бегать по мастерским и трясти их малополезно.

Цитокины не трогают «стрелки часов». Они, как хорошая смазка, борются с «ржавчиной» - тормозят или вовсе останавливают процесс аутоиммунного разрушения глиозных клеток. Клетки постепенно восстанавливаются. В результате крепкий и здоровый сон появляется без снотворных и нейролептиков, а галлюцинации исчезают. Не получая галлюцинаторного подкрепления, бредовые идеи становятся неактуальными.  «Часы» идут все лучше и, наконец, начинают показывать правильное время.

К сожалению, на такое действие цитокинов можно рассчитывать только в начале процесса. Правильнее всего остановить нейровоспаление в дебюте или после первой госпитализации. Если от начала заболевания прошло три - пять лет, сделать это крайне трудно и дорого, хотя несколько таких результатов нам получить удалось.

Продолжающийся клинический эксперимент постепенно увеличивает количество пациентов (F20), за которыми мы наблюдаем после успешного применения цитокинов. Сроки полноценной стойкой ремиссии у многих исчисляются годами. Дефектная симптоматика, наблюдавшаяся при поступлении, до применения цитокинов, в большинстве наблюдений редуцировалась полностью. Отмененные в начале эксперимента нейролептики  больше не назначаются. Надобности в них нет. Поддерживающая терапия не требуется.

Семь лет назад мы мечтали доказать аутоиммунную природу пускового механизма в патогенезе  шизофрении [1]. Мечта сбылась. Стойкая клиническая ремиссия получена многократно, причем исключительно иммунологическими методами. Гипотезу доказали, но только клинически и только для себя. Количество стойких клинических ремиссий научным доказательством не считается. Материальные подтверждения диагноза (предикторы) до сих пор не определены. Диагноз ставится путем наблюдения и опроса, но отменить его, ни тем, ни другим способом, не получается. Пока мы утешаемся наблюдением «старых» [2] и «новых» пациентов.

В частности, пациентка «Л» [3] попавшая в эксперимент из наблюдательной палаты, где она находилась одновременно на вязках и больших дозах нейролептиков, благополучно получила медицинское образование, вышла замуж, родила мальчика. Сейчас получает второе образование, беременна вторым ребенком. Психическое состояние полностью соответствует всем критериям нормы. Признаков шизофренического дефекта нет. Оценка PANSS 7-7=0. Катамнез 7 лет. А ведь не попади она в эксперимент– все сложилось бы иначе…

То же самое можно сказать о пациентке «КЭРОЛ» [2], получавшей  ККРЦ (криоконсервированный раствор цитокинов) в течение 9 месяцев, в том числе и парентерально. Она завершила специальное среднее образование, поступила в институт, успешно учится. Живет самостоятельно, работает, собирается замуж. PANSS 7-7=0. Катамнез 5 лет.

Пациент «К» [2] (вышеупомянутый музыкант), напугавший меня сильным ознобом и гипертермической реакцией  на первой ингаляции ККРЦ (40.3 градуса), успешно закончил музыкальное образование в Лондоне. Холодильники и другие бытовые приборы соседей на него больше не «действуют». В помощи психиатров не нуждается. PANSS 7-7=0.  Катамнез  без малого три года.

Несколько иначе сложилась судьба пациентки «Н» (F20.8) [2].  После выписки в 2014 все было благополучно до мая 2016 года. «Н» регулярно  приезжала в Новосибирск на консилиумы, в родном городе училась на педагога, отличалась жизнерадостностью и самостоятельным характером. В конце апреля 2016 года у пациентки случилась задержка регул (что бывало и в прошлом).  Мама пациентки решила исправить ситуацию гормонами. Месячные пошли. Но! Сразу после этого пропал сон, появилась психопродуктивная симптоматика. «Н» ничего не пила и не ела неделю, попытки напоить вызывали рвоту. Температура поднялась до 40 градусов  и не падала 6 дней. Снизить температуру не удавалось ничем. Был констатирован приступ шизофрении (фебрильная форма).  Все могло кончиться трагично. По нашей рекомендации пациентка выпила ККРЦ высокой концентрации (сразу несколько доз). Температура немедленно упала. Психоз, уже без температуры, пошел на спад. Медленно восстановился сон. Приступ был купирован без применения нейролептиков. Несмотря на приглашение, в Новосибирск «Н» не приехала. Сейчас чувствует себя хорошо, успешно учится, ночной сон самостоятельный, крепкий. История, видимо, будет иметь продолжение…

А вот «новая», не описанная в старых статьях пациентка «М» 34 года.  Поступила в 2016 году. Заболела 5 лет назад. Две госпитализации. Диагноз: шизофрения, параноидная форма. До поступления принимала галоперидол, циклодол, рисполепт, феназепам. Вес 93 кг. Постоянно слышала «голоса»: один- голос соседки, второй- голос бывшего мужа («почему-то женский»). Внутри головы ощущала «три глаза, иногда два, они следят за мной постоянно». За прошедшие годы настолько привыкла к «глазам», что когда однажды, в поездке, вдруг перестала «ощущать глаза внутри головы» - забеспокоилась, стала шарить руками под сиденьями машины, пытаясь найти «выпавшие из головы глаза». На рисунках «следящие глаза» изображает внутри головы, иногда рядом. Целыми днями лежала, накрывшись с головой одеялом. «Пытаюсь ухайдокать глаза, чтобы не следили».

После отмены нейролептиков три ночи не спала. Первая ингаляция цитокинов прошла без последствий. После второй ингаляции, через час, поднялась температура до 37.4˚, появился легкий озноб, пульс в покое 119 в минуту, артериальное давление (АД)110/97, «голоса» усилились...  

После третьей ингаляции, через 2 часа резко упало АД:  нижняя граница до 20, верхняя на уровне 60. Пульс при этом 126. Бледность кожных покровов, цианоз, одышка. Через три часа температура поднялась до 38.5˚, лицо порозовело. Пульс 96, АД 110/86. Голоса пропали. «М» уснула и спала всю ночь. В дальнейшем ингаляции цитокинов проводились три раза в сутки. Реакция на ингаляции стала более умеренной. Пациентка прошла курс лечебного голодания 21 день. Курс ККРЦ в питьевой форме (20 флаконов по 200 мл). Выписана через три месяца. Похудела до 75 кг. Исчезли слуховые и зрительные галлюцинации. Восстановился полноценный физиологический сон. PANSS 7-7=0. Катамнез 7 месяцев. Самое интересное – на магнитно-резонансной томографии головного мозга исчезли два очага глиоза в зрительной коре, обнаруженные  у «М» при поступлении.

А вот еще интересный случай. Пациент «И» 29 лет. Пациент вел дневник сам. В выдержках сохранен оригинальный стиль и орфография.

«В школе до 8 класса любимыми предметами были алгебра и физика. 9-11 классы окончил гимназию с глубоким изучением литературного языка. В 9 классе классный руководитель заметила у меня шизофрению. Сочинение по русскому языку я написал от балды, просто текст  безсвязанный. Этому я не придавал значения. Рос нормально, интеллектуально и вверх, учился дальше, потом, после сдачи экзаменов, поступил в институт. Специальность юриспруденция. В 2008 г успешно окончил. Летом 2007г. после операции по исправлению косоглазия появилось желание изобретать в области физики. В 2008 г в апреле месяце, мысленно общался с невидимым человеком, я рассказывал о себе, он отвечал мне уверенным голосом. В мае месяце общался с тремя женщинами с первого канала, постоянно слышал их голоса, часто спорил с ними, часто просил оставить меня в покое, рассказывал им разные темы, говорил им разную ерунду. Они говорили: мы все покажем, - Мы тебя слушаем, - мы хотим с тобой пообщаться. Голоса было тихо слышны, в середине головы. Как мне казалось, что есть такое устройство в виде шара, который подключен к моей голове и они все видят через меня и слышат меня, что я делаю, куда хожу, что за мной наблюдают».

«Родители заметили у меня замкнутость, я постоянно уединялся один наедине. Меня направили в психиатрическую клинику. Психиатрам все рассказал. Там принимал риссет и санопакс. После выписки я концентрировал внимание на работу, потом пришел в себя, все ушло. Дальше я работал, познакомился с будущей женой, женился. Родилась дочка. В 2015 г в августе месяце у меня начались страхи, слышал мужские голоса, что меня будут пытать и убьют: «Ты тут лежишь, а я тебя пытаю». Мужской голос слышал по одному. Всегда разные в разные дни, сначала один голос, затем другой голос, мне не знакомый. Ходил испуганный в конце августа. В сентябре 2015г. жена родила мальчика. Я не находил себе место от испугов, вместо того что бы радоваться рождению сына. Меня направили в психиатрическую клинику. Принимал санопакс и риссет. Говорил им, что у меня голоса и страхи, что меня будут пытать и убьют.

При выписке на комиссии врачей обманул. Сказал что выздоровел. Дали вторую группу. Мне задавали вопросы, отвечал хорошо, немного волновался, сказал, что голосов нет, мне нужно растить детей, кормить семью, что у меня все в порядке и меня выпустили. Ходил радостный около недели, затем снова начались страхи, что будут пытать и затем убьют. Дома принимал также риссет и санопакс. Были голоса, как мне казалось, общался дома с голосами и были страхи, что будут пытать и затем убьют».

«В декабре 2015 года папа мне предложил ехать в г.Новосбирск на консультацию, но у меня не было никакого желания ехать, страхи были, считал, что это бессмысленно, так как много врачей и больниц мы посетили, я им рассказывал одно и тоже о своем состоянии, а результат не видел от консультации».

В эксперимент «И» взят 10 декабря 2015 года. Проведен ингаляционный курс цитокинов. Кроме того, ККРЦ по 200 мл в питьевой форме 10 раз.  «Голоса» пропали после третьего флакона. Новый год пациент встретил дома с женой и детьми. С тех пор чувствует себя хорошо. Работает. Критика к пережитому полная. В феврале 2017 года приехал на профилактический осмотр. Катамнез – год.

А вот амбулаторный случай. Пациентка «Д» 40 лет. В эксперимент попала в 2016 году в виде исключения. Диагноз F20. Простая форма.  С детства испытывала сильные колебания настроения «от восторга до сильных приступов злости». Общий фон настроения сниженный. В школе училась хорошо, без усилий. В институте, колебания настроения усилились, ощущала тоску, испытывала желание убить себя.  Все это скрывала от родственников. Когда родился первый ребенок, нарушился сон, появились зрительные псевдогаллюцинации. Постепенно, в течение года это прошло само. В 2010 году состояние вновь ухудшилось: «не могла работать; ночью, как бы спала, но не высыпалась, на работе не было сил ничего делать, дома не могла заниматься хозяйственными делами. Ни на что не было сил. Все свободное время просто лежала в постели или пыталась спать». После назначения ККРЦ в питьевой форме (3 флакона по 200 мл через день) состояние резко изменилось: после первого флакона «ночью  наступил глубокий сон. Появились силы, желание жить дальше». Через месяц повторила аналогичный курс лечения, хотя весь месяц чувствовала себя «очень хорошо: хорошо спала, появился здоровый аппетит,  веселое настроение». В настоящий момент состояние стабильное, работоспособность и сон в норме, наблюдение продолжается. Катамнез 9 месяцев.

С момента публикации последней статьи минуло три года. Постоянный поиск предикторов несколько поменял и дополнил наше понимание патогенеза шизофрении [1].

 1. Взятые в эксперимент добровольцы с диагнозом (F20), теперь проходят магнитно-резонансную томографию на МРТ-системе General Electric Discovery MR750W (магнитное поле 3,0 Тесла) в НИИ физиологии и фундаментальной медицины по специальному протоколу. В ходе обследования выявляются глиозные очаги (участки нейровоспаления) как раз там, где находятся ядра системы бодрствования, в структурах «древнего» мозга. После курса цитокинов, их количество и размеры иногда уменьшаются, в нескольких случаях очаги исчезли полностью. Клинически это совпадает с появлением полноценного самостоятельного сна, исчезновением псевдогаллюцинаций

 2. Налажена регистрация «количественных показателей внимания»- исследование предстимульной модификации акустической стартл-реакции (PPI%) у всех  пациентов и их генетических родственников. Расстройство внимания является стержневым симптомом шизофрении. На это указывают большинство зарубежных исследований. У пациентов с диагнозом F20 значения PPI снижены всегда. В период обострения - вплоть до отрицательных. Рост этих показателей совпадает с наступлением ремиссии. Известно, что процент PPI несколько ниже нормы у всех генетических родственников.  Доказано, что терапия первыми антипсихотиками немного увеличивало PPI. Атипичные нейролептики увеличивают % PPI сильнее. В первые три часа после ингаляции цитокинов,  увеличение PPI достигает 20% и даже 30%, а курсовое лечение, в удачных случаях, восстанавливает показатели внимания  полностью. Происходит это скачкообразно, так же как и обратное развитие дефектной симптоматики. Методика количественной оценки внимания (PPI) проста, но надежна. Мы налаживали  систему почти год, зато теперь имеем возможность оценивать эффективность новых серий (ККРЦ), а, кроме того, предвидеть наступление ремиссии задолго до ее клинических проявлений.

3. В связи с рядом осложнений, к счастью закончившихся благополучно,  пришлось отказаться от внутривенного введения ККРЦ.  Взамен создана его полноценная питьевая форма. Процесс восстановления физиологического сна теперь идет медленнее, зато нет осложнений. При этом удалось полностью уйти от трудоемкой стерилизующей фильтрации и парентеральных вливаний.

4. Полисомнография все чаще применяется нами в процессе эксперимента. Проводится она на специальном оборудовании в НИИ физиологии и фундаментальной медицины. Анализ накопленных наблюдений сулит переворот во взглядах на механизмы патогенеза шизофрении и природу псевдогаллюцинаций.

5. Принципиально изменился подход к оценке получаемых данных. Отказавшись от общепринятых статистических методик, мы сосредоточились на сопоставление клиники с динамикой показателей РРI, МРТ, полисомнографии, PANSS «внутри» каждого, отдельно взятого участника эксперимента.

Наличие генетической предрасположенности вовсе не обязательно приводит к развитию шизофрении. Поэтому несколько слов хочется сказать о роли «провоцирующих факторов» в пусковом механизме. Возможно для тех, кто здоров, но знает, что кто–то из родственников болел шизофренией, это послужит предостережением. Для лучшего понимания, провоцирующие факторы расположены в порядке убывания под соответствующими цифрами.

1. Употребление искусственных каннабиоидов (солей, курительных смесей, смесей для кальяна) инициирует шизофрению практически в 100% случаев. Почти то же самое происходит при курении марихуаны.

2.  Компьютерные игры ночи напролет и вообще длительное нахождение в виртуальном пространстве.

3. Травмы мозга (ушибы, сотрясения), операции на глаза.

4. Тяжелые психотравмы.

5. Применение гормональных средств, особенно в период полового созревания, особенно у девочек.

Терапия цитокинами обнаружила своеобразные закономерности становления ремиссии. В первую очередь восстанавливается самостоятельный сон. Пациенты начинают спать по 12–18 часов в сутки. Это наблюдение совершенно перевернуло наши представления о диагностической ценности таких симптомов, как бред, слуховые и зрительные псевдогаллюцинации, амбулаторный автоматизм и т.д. Они оказались вторичными. Основным параметром, заслуживающим пристального внимания для нас стало качество и количество сна, тем более, что в наших руках появился инструмент, не только восстанавливающий полноценный сон, но и способный остановить аутоиммунный процесс.

Нейролептики первого поколения снижают чувствительность ядер системы бодрствования к дофамину. Атипичные нейролептики плюс к этому воздействуют на гистаминовые и серотониновые рецепторы, тем самым улучшая сон, но не ликвидируют нейровоспаление - основную причину нарушения сна. Нейролептики не останавливают аутоиммунную деструкцию клеток глии, демиелинизацию аксонов. Первые несколько лет лечения они в разной степени, частично ингибируют перевозбужденную систему бодрствования. В результате возникает период мнимого благополучия.

Применение цитокинов тормозит, останавливает, а в случае своевременного воздействия, обращает вспять процесс нейродегенерации.  «Смазывать часовой механизм» и «регулировать часовую пружину» оказалось полезнее, чем «поправлять стрелки». Очень многое зависит от соотношения цитокинов в ингалируемой смеси, иными словами от состава «смазки». Пока в этом вопросе мы продвигаемся «на ощупь», методом проб и ошибок. Клиническая психиатрия до сих пор в большей степени искусство, нежели наука, но мы работаем, чтобы когда-нибудь и она стала наукой.

 

1. Воронов А.И. Шизофрения (болезнь Блейлера) между двумя юбилеями// Академический журнал Западной Сибири.- 2010. - № 2.- С. 10-13.

2. Воронов А.И., Дресвянников В.Л., Пухкало К.В. Новый способ лечения шизофрении. Первые успехи и новые задачи// Академический журнал Западной Сибири.- 2014.- № 6.- С. 66-71.

3. Воронов А.И., Дресвянников В.Л., Пухкало К.В. Шизофрения. Новый способ лечения// Тюменский медицинский журнал.-  2012.-№1.- С 9-15.

4. Graham H. Diering, Raja S. Nirujogi, Richard H. Roth, Paul F. Worley, Akhilesh Pandey, Richard L. Huganir. Homer1a drives homeostatic scaling-down of excitatory synapses during sleep // Science.- 2017.- V. 355.- P. 511–515.

5. Luisa de Vivo, Michele Bellesi, William Marshall, Eric A. Bushong, Mark H. Ellisman, Giulio Tononi, Chiara Cirelli. Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the wake/sleep cycle // Science. - 2017.- V. 355. -P. 507–510.